今天，位于大波士頓地區的Foghorn Therapeutics宣布獲得旗艦先鋒等知名風險投資公司的5000萬美元投資，專注于一類創新抗癌藥物的研發。“我從未見過這樣的藥物，”旗艦公司的一位合伙人說。“它以一種全新的方式解釋了是什么導致了細胞疾病。它也打開了一扇新世界的大門，讓我們思考治療癌癥等嚴重疾病的可能性。”

希格爾卡多赫（Cigall Kadoch）教授（圖片來源：Foghorn Therapeutics官方網站）

投資人眼中的顛覆性抗癌技術，來自達納法伯癌癥研究所Higl Kadoch教授的研究。今年才32歲的她，被譽為生物學領域的超新星。

愛解謎的姑娘

Higl出生在普通家庭，父母從事室內裝修，她沒有想到女兒有一天會走上科學道路。

然而，在年輕的時候，Higl就表現出了一個優秀科學家的潛質：33，354，對未知的無限好奇，解決難題后的喜悅。據Higl回憶，她上高中時，一場意外決定了她的職業道路。當時，一位從小照顧她，并向她灌輸科學之美的家政人員因乳腺癌去世，這給Higl留下了深刻的印象。“我感到非常難過和沮喪，我不知道一切，”Higl說。“我對自己說，癌癥是一個還沒有人解決的謎題，我要去解決它。”

就是這樣一個現在看來有點幼稚的“宣戰”，讓Higl走上了癌癥研究的道路。她讀了醫學本科，申請了斯坦福大學的博士項目，師從美國科學院院士Gerald Crabtree教授，主修癌癥生物學。值得一提的是，Crabtree教授是前沿生物技術ARIAD制藥公司的創始人，專注于癌癥機制的研究和轉化。

美國科學院院士Gerald Crabtree教授也是這家新銳的科學顧問（圖片來源：Foghorn Therapeutics官方網站）

Higl博士期間發表了兩篇論文，——。第一篇發表于《細胞》，解釋了“染色質重排復合體”的一個基因突變會導致一種罕見的滑膜肉瘤。Higl教授和Crabtree是這篇論文的唯一作者；《Nature Genetics》發表的第二篇論文進一步闡述了這些復合物導致癌癥的機制。因為她的發現，人類第一次意識到，一種叫做BAF復合體的結構一旦出現缺陷，就會引發人類20%的癌癥。

博士畢業后，Higl在布羅德研究所做了學術報告，介紹了她的工作。報告一結束，現任諾華生物醫學研究所(NIBR)主任、后就職于布羅德研究所的Jay Bradner博士對達納法伯癌癥研究所的管理層說，“我們必須招募她。”

就這樣，博士畢業不到三年的Higl成功加入了Dana Farber癌癥研究所。她也是哈佛醫學院的助理教授和布羅德研究所的研究員。她獲得這一系列稱號時，年僅27歲，是哈佛醫學院歷史上最年輕的教職員工之一。

BAF復合體

有了自己的實驗室，Higl投入到BAF復合體的研究中。隨著基因組數據的日益普及，人們開始意識到以前未知的基因對癌癥的影響很大。其中，研究人員驚訝地發現，大量參與表觀遺傳調控的基因突變在這一過程中發揮了重要作用。

BAF復合體的結構（圖片來源：希格爾實驗室官方網站）

BAF復合體是一種能夠表觀遺傳調控基因的蛋白質復合體。它可以控制DNA關鍵區域的“開”和“關”，從而確保正確的基因可以在正確的時間表達。一旦發生突變，就會錯誤地激活不該激活的基因，造成一系列后果，甚至導致癌癥。

在BAF復合體中，Higl的團隊專注于一個獨特的亞單位SS18。她發現，如果這個亞基發生變異，就會導致癌癥。事實上，SS18亞單位的尾部結構在所有人類滑膜肉瘤患者中都發生了變化，無一例外。當研究人員將突變的SS18亞單位注射到正常細胞中時，細胞立即顯示出癌變的跡象。

“這條小尾巴是這種癌癥的罪魁禍首，”Higl說。

幸運的是，這種變化是可逆的。當過多的突變SS18進入細胞時，會導致細胞的癌變。但是，當大量正常的SS18導入細胞后，可以替代復合體中突變的SS18，控制細胞癌變的進程，甚至可以當場殺死癌細胞。

這一發現具有重要的臨床應用價值。Higl立刻引起了全世界的關注，獲得了“福布斯30位30歲以下”、“麻省理工科技評論35歲以下創新者”、“商業內幕30位40歲以下生物醫藥青年領袖”等榮譽。有評論指出，Higl將基因突變與癌癥聯系起來，并帶來了藥物的靶點，有望用于治愈癌癥。

“如果我們能夠了解這些染色質復合物的錯誤結構如何導致癌癥，就有望設計出具體的治療策略。”Higl說。

夢想啟航

醫學界立即看到了這項技術的潛力。基因調控在細胞中非常普遍。據估計，“失控”導致的癌癥有20多種，涉及非小細胞肺癌等常見癌癥。Higl說：“這個發現有很大的潛力。”

在朋友的介紹下，Higl認識了旗艦公司的合作伙伴道格拉斯科爾博士，并以此為契機在2016年成立了Foghorn Therapeutics，將實驗室的發現轉化為調節突變基因的特定療法。

Higl里的冠信公司的平臺叫“基因流量控制”。以機場為例。ATC需要向數百架飛機發出詳細的指令，告訴他們何時、何地以及采取何種行動。如果空管塔臺的通訊出現故障，將會導致巨大的災難。我們的身體也是如此。——細胞需要能夠控制基因表達的時間、位置和順序，這些都是負責染色質調控系統的。Foghorn需要做的就是針對這個監管體系。

基因如飛機一般，需要精準的調控（圖片來源：Pixabay）

這個新穎的想法吸引了資深醫學專家的參與。目前，Foghorn的首席執行官是Adrian Gottschalk先生，他曾是Biogen公司的高級副總裁，負責開發治療阿爾茨海默病、帕金森病和ALS的神經退行性療法。“那時，我意識到這項發現對生物學來說是如此基礎和重要，它背后的科學是如此不可思議，”戈特沙爾克先生說。“Higl也給我留下了深刻的印象，他的能量和激情感染了我。”

如今，Foghorn擁有20多名員工，領先的新藥正在臨床實踐前進行開發和優化。其適應癥包括滑膜肉瘤、前列腺癌和非小細胞肺癌。一些人認為，由于這種機制在生物體內如此普遍，它甚至有望用于治療自閉癥和精神分裂癥等神經系統疾病。當然，我們可能要等幾年才能看到人體試驗的開始。然而，今天獲得的5000萬美元融資無疑將加速這一進程。

一路走來，Higl還是那個愛解謎的女孩，仿佛什么都沒變：兩萬多個基因塑造了人類，基因的調控可以影響我們的健康。基因調控能給癌癥患者帶來新藥嗎？對于Higl來說，Foghorn將幫助她找到謎題的答案。

本文標題圖來自Higl實驗室官網。

參考資料：

[1] 32歲的教授籌集了5000萬美元來制造控制基因的藥物

[2]西高爾卡多奇，30某些種類的癌癥的一個主要弱點正在變得越來越明顯。

[3]認識30位40歲以下的生物技術領導者，他們正在尋找突破性的治療方法，塑造醫學的未來

[4]cigal kado ch實驗室官方網站

[5]fog horn官方網站

[6]用Cigall Kadoch解決難題

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