卵巢癌是一種從女性卵巢開始發(fā)展的癌癥。它最初的癥狀并不明顯。隨著病情的發(fā)展，會出現(xiàn)多少癌癥的典型癥狀，比如脹氣、腹脹、盆腔疼痛等。而且容易轉(zhuǎn)移到腹膜、淋巴結(jié)、肝臟等。卵巢癌在家族遺傳上與乳腺癌相似，約5-10%的卵巢癌有家族史。BRCA1和BRCA2兩個基因在基因修復(fù)中起著重要的作用。當(dāng)兩者都無法修復(fù)受損基因時，就會演變成PARP突變。繼承的形式可以分為三類：
第一類：只有卵巢癌是遺傳的(位點(diǎn)特異性癌癥)
第二類：乳腺癌乳腺癌-卵巢癌同時遺傳。
第三類：卵巢癌與“非息肉性結(jié)腸癌”有關(guān)，這種遺傳很容易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌和胃癌。
BRCA1和BRCA2基因異常的女性一生患卵巢癌的風(fēng)險高達(dá)40% (BRCA1)或20%(BRCA2)。
目前現(xiàn)有一線藥物標(biāo)準(zhǔn)療法屬于鉑類聯(lián)用然而對于卵巢癌復(fù)發(fā)有一個非常重要的概念叫做鉑類敏感或鉑類耐藥。
如果患者在第一次手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，稱為platinum resistant（鉑類藥物敏感），意味著患者必須換藥，改用二線藥物；
相反，如果在第一手手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化療后6個月以上復(fù)發(fā)，則稱為platinum sensitive（鉑類藥物抵制），患者仍可繼續(xù)使用鉑類藥物。
有10%的I期、30%的II期和85%的III/IV期患者對一線治療沒有反應(yīng)，需要后續(xù)治療。未滿足的臨床需求主要在于為新診斷和復(fù)發(fā)患者建立新的一線和二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。很多產(chǎn)品策略從一開始就延伸到后續(xù)治療線，現(xiàn)在都是針對一線治療方案，或者針對復(fù)發(fā)患者在一線治療后延長二線治療時間。小分子PARP抑制劑和免疫抑制劑都希望延長使用時間。一是希望證明療效更好，二是也想被賣掉。
小分子PARP抑制劑
15%的卵巢癌患者有BRCA1/2突變。PARP可以抑制DNA單鏈斷裂，可以促進(jìn)受損基因的死亡。AZ、Tesaro、Clovis和Pfizer在小分子中有PARP抑制劑管道，其目標(biāo)是BRCA、BRCA樣或甚至與BRCA突變無關(guān)的卵巢癌。
主要上市和未開發(fā)的PARP抑制劑
在安全性差不多的情況下，優(yōu)勢在于越早推出市場，雖然最早上市的目標(biāo)群體olaparib可以迅速占領(lǐng)市場，但由于獲批適應(yīng)癥狹窄，目標(biāo)群體不多，所以rucaparib的地位可能會尷尬，目標(biāo)群體和Clovis有限的營銷能力立刻被后來者趕上；Veliparib另辟蹊徑，單藥治療聯(lián)合化療，有機(jī)會發(fā)展成為一線治療。但也要看醫(yī)生怎么選擇。
羅氏在大分子中仍然是卵巢癌市場的領(lǐng)導(dǎo)者，除了PD-L1抑制劑，這是默沙東輝瑞巴文西奧(avelumab)首次進(jìn)入卵巢癌用于免疫抑制劑，以及以阿瓦斯丁/-化療為核心的聯(lián)合治療。
Avastin
阿瓦斯丁的有效性：基于GOG-0218和ICON7兩個III期試驗的結(jié)果，它首次在歐盟和日本被批準(zhǔn)與化療藥物聯(lián)合用于卵巢癌患者。兩項試驗結(jié)果均顯示，新診斷的卵巢癌患者正在使用阿瓦斯丁卡鉑紫杉醇，然后阿瓦斯丁維持治療，與單獨(dú)使用化療藥物相比，提高了無病生存期的PFS，但總體生存期OS沒有明顯改善。
阿瓦斯丁的安全性：阿瓦斯丁相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括胃腸道穿孔、手術(shù)和創(chuàng)傷并發(fā)癥、出血等。但總的來說，對于各種癌癥的臨床試驗，阿瓦斯丁是相對安全的。
正在開發(fā)或新上市的與阿瓦斯丁聯(lián)合治療卵巢癌的藥物包括
不幸的是，在之前的III期試驗中，阿瓦斯丁未能顯示出總體生存益處。目前阿瓦斯丁還在嘗試聯(lián)合化療藥物，將其推向一線治療。
PD-L1和PD-1
在PD-L1的戰(zhàn)場上，羅氏Tecentriq (atezolizumab)最有力的競爭對手是Bavencio (avelumab)，其目標(biāo)人群是：新診斷并接受鉑類藥物治療的卵巢癌患者(一線，Ii javelin Ovarian 200NCT 02580058)和聯(lián)合聚乙二醇脂質(zhì)體鹽酸阿霉素(PLD)治療鉑類復(fù)發(fā)/耐藥的卵巢癌患者(二線，IIJAVELIN Ovarian 100 NCT02718417)。
優(yōu)勢在于這兩類人群臨床不滿意度較高，因此有機(jī)會晉級標(biāo)準(zhǔn)治療，主要競爭對手mirvetuximab soravtansine將在歐洲上市，而Opdivo針對鉑類復(fù)發(fā)/耐藥卵巢癌的二線治療僅在日本進(jìn)行。目前在美國市場沒有直接的競爭對手。并且不受PARP抑制劑市場的影響，因為它主要針對具有BRCA突變和BRCA樣表型的患者。而羅氏正在對鉑類敏感的卵巢癌患者進(jìn)行Tecentriq (atezolizumab)鉑類化療Avastin(2-3線)。
Tecentriq (atezolizumab)用于卵巢癌患者的III期試驗。
抗體藥物偶聯(lián)物ADC
另一個問題是mirvetuximab soravtansine，這是一種靶向FR的抗體藥物綴合物，在70%的女性卵巢癌或乳腺癌中表達(dá)。Mirvetuximab soravtansine選擇靶向FR并遞送細(xì)胞毒素DM4來殺死細(xì)胞。與FR抗體藥物(如Morphotek的farletuzumab)不同，它不僅僅依靠患者的免疫細(xì)胞來殺死癌細(xì)胞。這種微小的差異可以幫助免疫系統(tǒng)受損的患者更好地對藥物做出反應(yīng)。而且FR通路對卵巢癌細(xì)胞的存活并不關(guān)鍵，即使通路被阻斷，癌癥仍然可以生長。
目前，mirvetuximab soravtansine是一個關(guān)鍵的后期臨床試驗。
最后的問題：
競爭激烈的卵巢癌流水線，尤其是PARP抑制劑，醫(yī)患之間療效和毒性會有多大差別？