PD-1是活化T細胞中的抑制性受體，可通過與配體PD-L1和PD-L2結合維持外周免疫耐受，但也可阻礙免疫系統殺傷癌細胞。靶向PD-1或其配體的封閉抗體(免疫檢查點抑制劑)徹底改變了癌癥免疫治療，但目前只有少部分患者能產生持久的抗腫瘤反應，大部分患者只有短暫的反應或根本沒有反應。

為了找到其他可能促進T細胞反應的分子，加州大學洛杉磯分校的癌癥免疫學家楊麗麗研究了浸潤小鼠黑色素瘤的T細胞的基因表達。令他們驚訝的是，這些T細胞具有異常高的單胺氧化酶A(MAO-A)基因活性。

5月14日，楊團隊在Science Immunology上發表文章，證明了抗抑郁藥MAO抑制劑(MAOI)與抗PD-1藥物聯合應用比兩種藥物單獨使用效果更好，可以在一個月內完全消除部分小鼠的腫瘤。

南加州大學的生物化學家陳景虹長期研究大腦中的單胺氧化酶，最近又研究了它在癌癥中的作用。“這是第一項表明MAO抑制劑有這種作用的研究，”她說。這種新的聯合療法可以使那些對檢查點抑制劑(如廣泛使用的抗PD-1藥物)沒有反應的癌癥患者受益。"

MAO-A可以分解大腦中改善情緒的多巴胺和血清素等神經遞質。MAOA基因多年前被貼上“戰士基因”的標簽，因為一些男性體內低水平的單胺氧化酶A活性與攻擊行為有關。但MAO-A的高水平與抑郁癥有關，因此在20世紀50年代，MAO抑制劑被開發為抗抑郁藥。

雖然治療抑郁癥的新藥副作用更少，但MAO抑制劑在今天并沒有被廣泛使用，但它仍然是一種被批準的藥物，這讓研究人員感到興奮，因為這意味著它們很快就可以在癌癥患者身上進行試驗。“這促使我們努力研究這種分子。”楊說。

在這項研究中，實驗結果表明，與正常小鼠相比，在工程免疫組織中缺乏MAO-A蛋白的小鼠中，腫瘤生長更慢(下圖BD)，T細胞消耗更少(下圖I和J)，產生更多針對癌細胞的毒性分子(下圖EH)。

MAO-A缺陷小鼠腫瘤生長受到抑制，CD8 T細胞抗腫瘤免疫能力增強。(來源：科學免疫學)

給植入小鼠黑色素瘤或結腸癌細胞的正常小鼠注射三種MAO抑制劑(苯乙肼、氯丙炔和嗎氯貝胺)可導致腫瘤生長減慢。

苯乙肼(FDA于1961年批準上市)在美國臨床可用，因此被選中進行后續研究。苯乙肼和抗PD-1藥物聯合使用比兩種藥物單獨使用效果更好，部分小鼠腫瘤在一個月內完全消除。

MAO抑制劑療法聯合抗PD-1療法在MC38結腸癌模型和B16-OVA黑色素瘤模型中的腫瘤治療潛力。(來源：科學免疫學)

為了探索這些發現的臨床相關性，楊的團隊搜索了黑色素瘤、結腸癌、肺癌、胰腺癌和宮頸癌患者的腫瘤樣本的基因表達數據庫。MAOA表達較高的患者腫瘤浸潤性T細胞較少，生存時間短于MAOA表達較低的患者。

MAO-一種分解血清素的酶的作用似乎可以解釋它如何幫助腫瘤避開T細胞。t細胞產生自己的血清素，幫助激活細胞攻擊腫瘤細胞。沒有血清素，他們會失去能量。

MAO-A調節CD8 T細胞的自分泌血清素信號。CD8細胞中抗原刺激誘導的血清素合成/降解回路示意圖，指出可能的藥物干預。ASE，阿塞那平(一種阻斷大多數5-HTR的拮抗劑)。(來源：科學免疫學)

楊希望這項研究可以鼓勵臨床研究人員測試廉價易得的MAO抑制劑和抗PD-1藥物的組合。她的團隊還指出，在癌癥治療計劃中加入MAO抑制劑也可以緩解抑郁癥。

共同發現PD-1通路的哈佛大學分子免疫學家戈登弗里曼指出，這一發現是基于良好科學的非常有趣的結果。在臨床試驗中，抑制各種其他檢查點的藥物已經與抗PD-1藥物結合，但這些昂貴的治療方法并不是最佳的。他補充說，如果抗PD-1藥物能夠與廉價的MAO抑制劑結合，那才是真正的優勢。

參考資料：

1 #一種古老的抗抑郁藥有助于小鼠免疫系統對抗腫瘤(來源：科學)

2#王等靶向單胺氧化酶A用于基于T細胞的腫瘤免疫治療。科學免疫學。2021.