Nkarta Therapeutics是一家私營生物制藥公司，致力于開發(fā)用于癌癥治療的工程自然殺傷(NK)細胞療法。該公司今天宣布，已完成由Samsara BioCapital領(lǐng)投的1.14億美元B輪融資。
該基金的目的是支持恩卡爾塔的兩個臨床試驗項目。即針對NKG2D (NKX101)的同種異體NK細胞療法，用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤患者；以及其針對B細胞惡性腫瘤CD19的CAR-NK項目的IND授權(quán)和臨床試驗。Nkarta還基于其廣泛的NK細胞工程平臺開發(fā)其他候選產(chǎn)品。最后，該公司預(yù)計將于2020年在南舊金山完成GMP生產(chǎn)設(shè)施，為其早期臨床試驗提供研究產(chǎn)品。早在2015年，Nkarta公司就籌集了1100萬美元，啟動了達里奧坎帕納博士實驗室的最新項目，專注于NK細胞療法。Unum和MediSix也誕生在這個實驗室。四年后，Nkarta為其CAR-NK項目的臨床準備投資了1 . 14億美元的B輪融資，以促進巨大的飛躍。
工程化CAR-NK平臺
細胞療法是一種利用患者自身免疫細胞攻擊腫瘤的新療法，已成為癌癥治療領(lǐng)域最有希望的突破之一。第一代側(cè)重于T細胞，它在血液惡性腫瘤中顯示出巨大的潛力，但也有副作用。到目前為止，它們在實體瘤中沒有表現(xiàn)出類似的活性。目前，癌癥細胞治療的熱門話題通常集中在已批準的CAR-T和TCR-T細胞上。隨著細胞治療的進展，為了解決現(xiàn)有細胞治療的局限性，該領(lǐng)域?qū)⒛抗廪D(zhuǎn)向了免疫系統(tǒng)中的一種新的抗癌武器：自然殺傷細胞(NK細胞)。NK細胞是免疫系統(tǒng)對疾病和病原體的第一反應(yīng)，是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分。在不改變自身基因的情況下，NK細胞可以瞬間廣泛識別腫瘤細胞，從而產(chǎn)生選擇性快速攻擊。適應(yīng)性免疫是一個進化過程，其中免疫系統(tǒng)被教會識別和記憶與病原體和體細胞突變相關(guān)的非常特殊的抗原。此外，NK細胞還具有通過一系列后續(xù)免疫刺激活動喚醒適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的能力，從而對靶標(biāo)產(chǎn)生強大的多因子免疫反應(yīng)。因此，NK細胞具有T細胞所缺乏的優(yōu)勢，在開發(fā)更易于用于各種腫瘤類型的有效療法方面具有重要的前景。
但是癌癥患者的免疫反應(yīng)不足以解決疾病。恩卡爾塔公司發(fā)展高級副總裁納迪爾馬哈茂德(Nadir Mahmood)說：“NK細胞也只占免疫細胞群體的一小部分，其功效可能會迅速減弱。坎帕納博士的突破是設(shè)計了一種方法，通過將健康供體的NK細胞與共刺激細胞系共培養(yǎng)，快速培養(yǎng)NK細胞，同時設(shè)計它們表達IL-15的膜結(jié)合形式(mbIL15)，以增強它們的持久性。”為了提高NK細胞的抗腫瘤活性，通常系統(tǒng)地輸注臨床級IL2(重組IL2-2 (rIL2)或單鏈IL-15 (SCIL-15)細胞因子。但該療法常伴有嚴重的3/4級不良反應(yīng)，IL-2輸注常導(dǎo)致抑制性免疫細胞Treg擴增，抑制NK細胞活性。因此，NK細胞的臨床試驗Nkarta here通過基因工程使外周血中的NK細胞表達膜結(jié)合IL15(mbIL15)，提高了NK細胞的存活、增殖和殺傷能力。
Nkarta公司專有的NK細胞治療平臺旨在通過增強靶向性，大量擴增和延長這些免疫細胞的持久性，最大限度地提高NK細胞的治療效果，從而釋放出強大而持久的抗癌免疫介導(dǎo)的攻擊。包括：
工程設(shè)計增強NK細胞對腫瘤靶點的識別。
產(chǎn)生大量的NK細胞
提高它們在體內(nèi)活動的持久性。
在這些基礎(chǔ)技術(shù)的基礎(chǔ)上，Nkarta團隊開發(fā)了NKX101，他們稱之為第四代CAR-NK細胞。與T細胞中的程序化嵌合抗原受體(通常對應(yīng)一種抗原)不同，它們的CAR旨在擊中一個名為NKG2D的靶標(biāo)，該靶標(biāo)可以在腫瘤細胞上找到多達8個相關(guān)配體。在談到他們更有效的產(chǎn)品時，馬哈茂德說，“這種形式的CAR是一種更強的信號裝置，可以引導(dǎo)NK細胞的細胞毒性。”隨著其IND計劃在今年晚些時候推出，Nkarta將專注于復(fù)發(fā)和難治性急性髓細胞白血病。至于實體瘤，他們將測試局部給藥在抑制肝臟相關(guān)局部轉(zhuǎn)移方面的有效性。
NK細胞療法的多元化發(fā)展
目前NK細胞的主流來源是患者自身(自體)或健康供體的來源。與自體NK細胞相比，同種異體NK細胞表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果，成為近期臨床研究的主流。來源包括：健康志愿者的捐獻、臍帶血和iPSC。與志愿者捐獻相比，以標(biāo)準化“下架”方式制備的干細胞來源的NK細胞更容易獲得，患者等待治療的時間更短，是近年來很有前景的研究方向。不管NK細胞的來源如何，每個R&D公司都通過自己獨特的方式推進其在NK細胞治療領(lǐng)域的發(fā)展進程。
“現(xiàn)成的”)NK細胞
南特威斯特公司
在做NK細胞療法的生物技術(shù)公司中，不得不提NantKwest。公司已經(jīng)建立了領(lǐng)先的“現(xiàn)成的”NK細胞平臺，處于開發(fā)階段：
活化的天然黑仔(aNK平臺，不表達抑制性受體的NK細胞)
高親和力自然殺傷細胞(Hank平臺，其修飾的CD16受體顯著增加了Fc親和力的nk細胞)
目標(biāo)激活的自然殺傷細胞(坦克平臺，汽車nk細胞)。
今年3月，NantKwest和ProMab Biotechnologies簽署了一項合作協(xié)議，在全球范圍內(nèi)建立一種針對多發(fā)性骨髓瘤BCMA的新的高親和力CAR-NK細胞療法。其中汽車的瞄準序列選擇最多可達5個！
結(jié)合以上三種平臺技術(shù)NantKwest，進一步開發(fā)了t-haNK平臺(集先天、抗體介導(dǎo)、CAR定向殺傷于一體)。在t-haNK平臺下誕生的PD-L1 t-haNK細胞療法，旨在利用CAR結(jié)構(gòu)提供準確的腫瘤細胞特異性，通過使用PD-L1特異性scFv(單鏈抗體片段)調(diào)節(jié)抗體依賴性細胞毒性(ADCC)，將其設(shè)計成公司專有的通用haNK細胞。今年6月，PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗申請(IND)已經(jīng)獲得FDA批準。
命運療法
2018年6月，在權(quán)威雜志《細胞干細胞》上發(fā)表的一項新研究中，來自加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院(UCSD)和明尼蘇達大學(xué)的研究人員報告說，在小鼠卵巢癌模型中，來自iPSC的CAR-NK細胞表現(xiàn)出與CAR-T細胞相似的活性，但毒性更低。這項研究的主要負責(zé)人是丹考夫曼博士，相關(guān)專利已經(jīng)提交。他與致力于開發(fā)細胞免疫療法的Fate Therapeutics的科學(xué)家合作，推動這項技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化。2018年11月，F(xiàn)DA批準了源自Fate公司iPSC的同種異體NK細胞療法(FT500)的IND申請。其研究療法FT596來自克隆的iPSC細胞系，是該公司第一個現(xiàn)成的CAR-NK細胞免疫療法，針對多種腫瘤相關(guān)抗原。最近(9月3日)，F(xiàn)T596的研究新藥(IND)申請也獲得了FDA的批準。
MD安德森癌癥中心
MD安德森癌癥中心的研究人員使用來自臍帶血的NK細胞，并對其進行基因改造，以插入識別CD19的CAR。2017年開始的一項臨床試驗(NCT03056339)目前正在進行中。受試者患有復(fù)發(fā)性疾病，正在關(guān)注B淋巴惡性腫瘤、非霍奇金淋巴瘤和急慢性淋巴細胞白血病。
家庭生物學(xué)
2017年底，科吉生物聯(lián)合上海腫瘤研究所、上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院，在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《分子治療》上發(fā)表了首篇以GPC3為靶點的CAR-NK治療肝癌的研究論文。結(jié)果表明，由科吉生物-上海腫瘤研究所制備的具有自主知識產(chǎn)權(quán)抗體的GPC3-CAR-NK細胞系(NK-92/9.28.z)可在體內(nèi)外特異性靶向殺傷表達GPC3的肝細胞癌，且不受血清中可溶性GPC3、實體瘤缺氧環(huán)境和TGF-的影響。來源于NK-92細胞系的CAR-NK細胞，可大量生產(chǎn)并具有通用性，引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。與目前的CAR-T細胞療法相比，CAR-GPC3-NK療法可以節(jié)省大量費用。
結(jié)語
目前，NK細胞治療已成為一個熱門領(lǐng)域。Nkarta公司的目標(biāo)是為癌癥治療提供一種通用且穩(wěn)定的方法。這種方法可以很容易地與其他療法結(jié)合，并具有同種異體或自體應(yīng)用的潛力，最終改善患者的預(yù)后。我們期待著恩卡達的CAR-NK細胞療法產(chǎn)品進入臨床的那一天。同時我們也相信，在這么多頂尖科學(xué)家和生物技術(shù)公司的大力研發(fā)下，NK細胞療法的未來一定是值得期待的！隨著NK細胞治療逐漸進入臨床試驗階段，該領(lǐng)域的競爭將會越來越激烈。
參考來源：
1.
2.恩卡塔治療公司官方網(wǎng)站
3.MEBO醫(yī)療保健：CAR-NK: CAR-T超越CAR-T的新世界