腫瘤免疫治療被認(rèn)為是近年來癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一。然而，PD-1/PD-L1抗體無法逃脫耐藥性的循環(huán)。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，PD-1/PD-L1單克隆抗體治療腫瘤的有效率約為20%，而在這些受益的患者中，有15%-35%的患者在使用PD-1/PD-L1單克隆抗體一段時(shí)間后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，即出現(xiàn)了耐藥性。PD-1的耐藥性是科學(xué)家和制藥公司都在關(guān)注并想解決的問題。

最近，Tizona Therapeutics在《Cancer Discovery》在線發(fā)表了一篇新論文《在癌癥中靶向CD39揭示了細(xì)胞外ATP和炎癥小體驅(qū)動(dòng)的腫瘤免疫》(靶向腫瘤中的CD39揭示了一種細(xì)胞外ATP和炎癥小體驅(qū)動(dòng)的腫瘤免疫)，該論文描述了一種通過使用阻斷CD39的抗體來更有效地調(diào)節(jié)腺苷途徑和激活抗腫瘤免疫反應(yīng)的新機(jī)制，并有助于降低PD-1的耐藥性。

更有效地調(diào)節(jié)腺苷途徑并激活抗腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制

CD39是一種細(xì)胞表面酶，在腫瘤細(xì)胞、衰竭T細(xì)胞和多抑制細(xì)胞中高表達(dá)。是腫瘤微環(huán)境(TME)中免疫刺激因子ATP轉(zhuǎn)化為免疫抑制性腺苷初始步驟中的一種酶，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。本文探討了CD39抗體抑制細(xì)胞外ATP(eATP)轉(zhuǎn)化為AMP的機(jī)制。通過使用同系和人源化腫瘤模型，比較了抗CD39單克隆抗體和其他靶向腺苷能途徑的藥物的效價(jià)和機(jī)制。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，用抗CD39抗體阻斷CD39的酶活性，有助于免疫細(xì)胞浸入T細(xì)胞貧乏的腫瘤，挽救抗PD-1的耐藥性。已經(jīng)證明這種活性是由P2X7受體的ATP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和隨后的炎癥體刺激介導(dǎo)的。只有靶向CD39，才能通過保留ATP來激發(fā)炎癥體驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤免疫，阻止免疫抑制性腺苷的產(chǎn)生。

一流的抗CD39抗體TTX-030

TTX-030是由Tizona發(fā)現(xiàn)的抗CD39單克隆抗體，目前正在與艾伯維合作進(jìn)行1/1b期臨床研究。它被用作晚期癌癥成人的單一療法或與批準(zhǔn)的抗PD-1藥物和標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用(NCT03884556)。

TTX-030能抑制CD39的活性。TTX-030通過阻斷CD39的作用來阻斷免疫抑制性細(xì)胞外腺苷的形成，CD39可以抑制TME中的效應(yīng)細(xì)胞。除了防止抑制性腺苷的形成，TTX-030還防止ATP的降解，并保留ATP刺激樹突狀細(xì)胞和髓樣細(xì)胞的能力，樹突狀細(xì)胞和髓樣細(xì)胞負(fù)責(zé)激活先天免疫和適應(yīng)性免疫所必需的免疫細(xì)胞。

Tizona首席執(zhí)行官Scott Clarke表示，“《Cancer Discovery》發(fā)表的新論文證明，CD39是免疫抑制腫瘤TME中關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)開關(guān)。我們很高興開發(fā)出我們一流的抗CD39抗體TTX-030，這可能會(huì)改變癌癥患者的預(yù)后?！?

蒂佐納療法

Tizona是一家私人臨床免疫治療公司，致力于開發(fā)一流的藥物，為癌癥患者帶來轉(zhuǎn)型效益。Tizona開發(fā)生物療法，通過應(yīng)用人類生物學(xué)的新見解來刺激免疫系統(tǒng)和抵抗免疫抑制，以解決癌癥的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。

這家免疫療法公司雖然沒那么出名，但投資人也不小。MPCapital是一家醫(yī)療保健投資公司，在建立和投資生命科學(xué)公司方面擁有20多年的經(jīng)驗(yàn)；迦南也是著名的早期風(fēng)險(xiǎn)投資公司；賓沃斯投資生物技術(shù)已經(jīng)有幾十年了。

結(jié)語

靶向CD39是調(diào)節(jié)TME中腺苷途徑以刺激免疫系統(tǒng)和對(duì)抗免疫抑制的有前途的方法。Tizona這次的論文證明，探索腫瘤微環(huán)境作為抑制腫瘤生長(zhǎng)的靶源有很大的前景。我們也期待TTX-030取得更多進(jìn)展。

參考資料：

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