新分子藥物的發(fā)現(xiàn)不是簡(jiǎn)單的，而是一個(gè)多維的問題。為了滿足化合物的治療效果、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性，我們需要對(duì)分子進(jìn)行一次又一次的優(yōu)化。最近《Nature Reviews Drug Discovery》期刊發(fā)表了一篇名為《Automating drug discovery》的文章，結(jié)合微流控輔助化學(xué)合成、人工智能等方面的最新進(jìn)展，從多個(gè)角度為我們介紹了新藥發(fā)現(xiàn)的自動(dòng)化過程。在今天的文章中，我們也將為讀者梳理一下這篇綜述的內(nèi)容。
我們?yōu)槭裁葱枰詣?dòng)化？
“自動(dòng)化”往往是“更快更好”的代名詞。在新藥研發(fā)領(lǐng)域，自動(dòng)化系統(tǒng)并不是一個(gè)新詞。很早以前，從中等通量到高通量的機(jī)器篩選已經(jīng)成為制藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)之一。而能夠?qū)⒒衔锏脑O(shè)計(jì)、合成、測(cè)試一體化并自動(dòng)迭代的集成系統(tǒng)，在業(yè)界還沒有得到廣泛應(yīng)用，這也給未來留下了很大的發(fā)展空間。
新分子設(shè)計(jì)的基本流程(來源：《Nature Reviews Drug Discovery》)
近年來，在“器官芯片”和人工智能方面取得的進(jìn)展有望推動(dòng)自動(dòng)化系統(tǒng)的發(fā)展。新技術(shù)還可能使自動(dòng)化系統(tǒng)進(jìn)一步降低錯(cuò)誤率，降低材料成本，縮短合成和測(cè)試的周期，快速反饋和優(yōu)化化合物，客觀設(shè)計(jì)分子，減少人為造成的偏差。
分子設(shè)計(jì)
在傳統(tǒng)的新藥發(fā)現(xiàn)模式中，藥物化學(xué)家經(jīng)常面臨多維優(yōu)化的挑戰(zhàn)：一個(gè)成功的藥物分子需要考慮吸收、分布、代謝、排泄、毒性(ADMET)等屬性。應(yīng)該先選擇分子的哪一個(gè)屬性進(jìn)行優(yōu)化？
許多專家提出了一些有望提高成品藥概率的原則，“雷賓斯基五法則”就是這樣一個(gè)例子。隨著人工網(wǎng)絡(luò)的早期應(yīng)用，我們開始使用計(jì)算機(jī)的力量。人們逐漸認(rèn)識(shí)到，我們可以通過對(duì)信息的綜合分析來決定如何選擇和優(yōu)化先導(dǎo)化合物。與基于經(jīng)驗(yàn)的指導(dǎo)相比，這種方法更加合理。
這擴(kuò)展了從頭開始的分子設(shè)計(jì)方法。在這種方法中，計(jì)算機(jī)生成的分子設(shè)計(jì)假設(shè)可以確定下一步生產(chǎn)哪些分子。在這篇綜述中，作者還給出了一些經(jīng)典案例，突出了虛擬分子設(shè)計(jì)的潛力?！恍枰铣纱罅康姆肿樱瑱C(jī)器就可以設(shè)計(jì)出具有特定性質(zhì)的分子。
虛擬分子設(shè)計(jì)無(wú)需合成大量分子即可帶來具有特定性質(zhì)的產(chǎn)品(圖片來源：《Nature Reviews Drug Discovery》)
作者指出，這些由計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)的分子顯示了這一系統(tǒng)的潛力。未來，在計(jì)算機(jī)從頭分子設(shè)計(jì)的幫助下，將會(huì)帶來全新的化學(xué)分子，所有這些分子都將具有所需的特性。下一步自然是如何在自動(dòng)化藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)上合成這些分子。
化合物合成與篩選
化合物的自動(dòng)平行合成具有高速、高通量、高重復(fù)性和較少材料消耗的優(yōu)點(diǎn)。因此，在同樣的時(shí)間和人力下，自動(dòng)化合成有望帶來更多的勘探成果。
目前，基于微流控的合成分析系統(tǒng)在新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用潛力：在傳統(tǒng)的自動(dòng)“試錯(cuò)”系統(tǒng)中，算法可以一次調(diào)整一個(gè)參數(shù)。雖然這樣可以達(dá)到局部最優(yōu)，但可能找不到全局最優(yōu)。微流控系統(tǒng)有望帶來更全面、更復(fù)雜的算法來解決這一問題。此外，藥物化學(xué)中的原料成本較高，部分中間產(chǎn)品可能存在未知的潛在風(fēng)險(xiǎn)。微流控系統(tǒng)有望減少對(duì)人體的暴露，最大限度地減少原材料的消耗。
在綜述中，作者還指出，微流控裝置不僅可以為化學(xué)提供支持，還可以篩選人類細(xì)胞系、生物活檢樣本和器官模型，以避免動(dòng)物模型中的潛在問題。例如，我們可以從人的肝細(xì)胞中制作“肝臟芯片”，篩選可以結(jié)合細(xì)胞色素P450的分子，并通過HPLC- MS技術(shù)分析這些分子將如何影響代謝。
一體化的循環(huán)
新藥發(fā)現(xiàn)過程中的一大挑戰(zhàn)在于時(shí)間成本：很多化學(xué)反應(yīng)需要很長(zhǎng)時(shí)間，高通量的篩選必然需要大量時(shí)間進(jìn)行測(cè)試。因此，如果能更好地將綜合與測(cè)試結(jié)合起來，有望進(jìn)一步提高自動(dòng)化系統(tǒng)的運(yùn)行效率。在這篇綜述中，作者為我們勾勒了一個(gè)整合周期的示意圖。該系統(tǒng)由幾個(gè)相對(duì)獨(dú)立的功能元件組成，包括分配器、混合器、反應(yīng)器、檢測(cè)器等。
傳統(tǒng)模式(上)和新模式(下)(來源：《Nature Reviews Drug Discovery》)
另外，隨著近年來技術(shù)的發(fā)展，數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法不再是科幻小說，實(shí)際上已經(jīng)成為可行的方案。在作者看來，也有望整合到集成的新藥發(fā)現(xiàn)平臺(tái)中，根據(jù)算法對(duì)候選分子進(jìn)行評(píng)分。只有一開始就找對(duì)方向，才有希望找到潛在的藥物分子。
當(dāng)然，我們需要大量的數(shù)據(jù)來補(bǔ)充這些機(jī)器學(xué)習(xí)算法。用作者的原話來說，只有從“大數(shù)據(jù)”中，機(jī)器才能“深度學(xué)習(xí)”。你知道，潛在分子結(jié)構(gòu)的數(shù)量是巨大的?；诟鞣N數(shù)據(jù)庫(kù)中的海量數(shù)據(jù)，我們終于可以開始訓(xùn)練機(jī)器算法，識(shí)別藥物化學(xué)分子背后的底層邏輯和模式，設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出具有合適分子結(jié)構(gòu)的化合物，用于后續(xù)分析。
但作者也指出，雖然機(jī)器學(xué)習(xí)是一種突破性的工具，但我們不應(yīng)該被當(dāng)前的人工智能熱潮沖昏頭腦。深度學(xué)習(xí)有用，但不是釋放魔法的魔杖。只有找到合適的應(yīng)用領(lǐng)域，才會(huì)變得非常有用。
機(jī)遇與挑戰(zhàn)
從目前的一些概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)和早期應(yīng)用來看，可以預(yù)計(jì)，集成和自動(dòng)化的新藥發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)將帶來許多好處，包括降低錯(cuò)誤率(降低假陽(yáng)性率)、快速實(shí)施(更快地找到先導(dǎo)化合物)、低材料消耗(促進(jìn)綠色化學(xué))、以及更直接的合成方案。但我們也必須承認(rèn)，新藥的設(shè)計(jì)是一個(gè)復(fù)雜的過程，化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系是非線性的。因此，這些自動(dòng)化系統(tǒng)在實(shí)際應(yīng)用中仍然存在一些限制。
一個(gè)是效率和深度的平衡。為了提高新藥發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的生產(chǎn)率，人們往往希望縮短合成和測(cè)試的周期，但這樣的系統(tǒng)要將每一個(gè)測(cè)試結(jié)果都返回給系統(tǒng)并優(yōu)化初始假設(shè)并不容易。作者指出，沒有反饋，就沒有學(xué)習(xí)。
第二是技術(shù)挑戰(zhàn)。雖然我們已經(jīng)能夠一步快速合成單個(gè)化合物或化合物庫(kù)，但并不是所有新藥發(fā)現(xiàn)的自動(dòng)化系統(tǒng)都可以無(wú)縫連接。例如，不同的化學(xué)反應(yīng)需要不同的優(yōu)化條件和不同的特殊硬件設(shè)備。不同的試劑也有不同的檢測(cè)和純化方案。這些都是未來要進(jìn)一步解決和優(yōu)化的方向。
主動(dòng)學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以幫助找到想要的分子，但是我們需要足夠的數(shù)據(jù)來訓(xùn)練這些算法(圖片來源：《Nature Reviews Drug Discovery》)
第三是機(jī)器學(xué)習(xí)的技術(shù)限制。對(duì)于很多新藥發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目來說，人們并沒有數(shù)百個(gè)可以用于機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)。然而，從有限數(shù)據(jù)中獲得的見解還有待驗(yàn)證。
附言
從許多屬性來看，新藥發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)是一個(gè)“混沌系統(tǒng)”，具有非線性和隨機(jī)特性。想要在這個(gè)領(lǐng)域取得成功，需要在多個(gè)維度和模式上進(jìn)行巧妙的探索。
從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，作者認(rèn)為一個(gè)能夠不斷學(xué)習(xí)的人工智能有望成為未來新藥發(fā)現(xiàn)的核心。而藥物化學(xué)家可以節(jié)省時(shí)間，并從機(jī)器模型帶來的新方案中找到靈感。最后，作者總結(jié)道：“通過對(duì)自動(dòng)化系統(tǒng)保持健康合理的懷疑，在化合物設(shè)計(jì)、合成和測(cè)試的規(guī)劃和實(shí)施中應(yīng)用新技術(shù)，不用擔(dān)心失控的風(fēng)險(xiǎn)，有望顯著提高新藥發(fā)現(xiàn)的成功率?！?
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參考資料：
[1]自動(dòng)化藥物發(fā)現(xiàn)
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