在癌癥研究領域，KRAS是最著名的癌基因之一：科學家們早就發現這種基因在許多人類癌癥中發生了突變。然而，幾十年來，經過幾代研究人員的不懈努力，我們仍然沒有一種可以針對這種基因突變的有效分子。因此，KRAS突變一度被業界認為是“不治之癥”。

今天，發表在頂級學術期刊《細胞》上的一項研究有望使這一論斷成為過去：由Wellspring聯合創始人兼首席科學家劉一博士和任平達博士領導的研究小組發現，一種叫做ARS-1620的分子可以選擇性地靶向常見的KRAS突變，并在體內模型中抑制腫瘤生長。如果這種新藥能夠在臨床試驗中進一步證明其潛力，無疑將是癌癥患者的一大福音！

在介紹這項研究之前，讓我們先來看看KRAS基因。此前有研究表明，KRAS基因中有近一半突變為KRAS G12C，即KRAS基因第12位密碼子存在錯義突變。這種突變可以使KRAS蛋白變得過于活躍，導致下游信號通路的異常激活，誘發癌癥。據統計，11%-16%的肺腺癌病例有KRAS G12C突變。這一比例在胰腺癌和大腸癌中約為1%-4%。

雖然這種KRAS突變帶來了巨大的醫療負擔，但人們還沒有找到一種合適的分子來有效地靶向這種突變。只有少數幾次嘗試可以顯示其在體內模型中的抑制能力。

ARS-853及其類似物讓研究人員看到了曙光(圖片來源：《細胞》)

2016年，幾個研究小組在開發KRAS突變的小分子抑制劑方面取得了突破。他們發現，在細胞模型中，ARS-853及其類似物可以與KRAS G12C突變蛋白共價結合GDP，使其變成“失活”構象。這雖然讓研究人員看到了曙光，但也引出了下一個不得不回答的問題：3354這些分子的潛力能否在體內模型中重復？

這是劉一博士團隊的成果。首先，他們基于ARS-853系列分子重新設計并合成了許多候選分子。這樣做的目的是篩選出具有最佳活性和藥代動力學的最佳結構。在分析了這些分子的生化特性和細胞靶向活性后，一個名為ARS-1620的分子脫穎而出，其活性是ARS-853的10倍。

ARS-1620的動作機制(來源：《細胞》)

隨后，研究人員分析了ARS-1620 3354作為共價抑制劑的潛在脫靶效應。如果能顯著抑制其他蛋白質的功能，就會帶來意想不到的副作用。分析表明，KRAS G12C是最重要的抑制對象。

此外，通過分析整個基因組的表達，研究人員證實了ARS-1620確實可以抑制KRAS的下游途徑。

接下來，就是最緊張的時刻了。研究人員讓小鼠模型口服ARS-1620，并在體內分析了該分子的一系列指標。他們很高興看到這種分子具有優異的生物利用度，并且在血液中的濃度穩定。在腫瘤附近，ARS-1620也有很好的峰濃度。

ARS-1620有效縮小體內KRAS G12C腫瘤體積(圖片來源：《細胞》)

這些優良的特性能否使ARS-1620在體內抑制腫瘤生長？研究人員在小鼠腫瘤模型中進一步測試了ARS-1620的效果，結果喜人！在兩種不同濃度下，ARS-1620均能顯著縮小KRAS G12C腫瘤的體積，且縮小程度與劑量有關。此外，另一種具有KRAS突變的腫瘤(KRAS G12V)不受該分子的影響，這顯示了該分子的特異性。

在幾個KRAS G12C腫瘤模型中，研究人員成功地重復了這一結果。在體內實驗中，——ARS-1620能顯著縮小腫瘤體積，表現出良好的選擇性。

研究說明(來源：《細胞》)

“這些小鼠體內實驗的數據表明，ARS-1620在許多模型中都有療效。這項研究的通訊作者劉一博士說：“這有望轉化為一種新的療法，將有利于那些患有KRAS G12C的癌癥患者。”“我感謝所有參與這項研究的研究人員。他們的智慧和努力使這一突破成為可能。”

我們祝賀該團隊在設計KRAS突變小分子抑制劑方面取得突破，并祝愿該分子在接下來的一系列試驗中能走得更遠，早日造福患者！

參考資料：

[1]用共價G12C特異性抑制劑靶向KRAS突變癌癥

[2]庫拉腫瘤學官方網站