中國醫(yī)生對白血病的認(rèn)識起源于西方，其中慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是西方國家最常見的成人白血病。美國每年檢測到超過15，000個(gè)病例，每年導(dǎo)致約5，000例與癌癥相關(guān)的死亡。慢性淋巴細(xì)胞白血病的主要特征是成熟的B淋巴細(xì)胞在骨髓、淋巴結(jié)、血液、脾臟、肝臟等器官中積聚。大多數(shù)患者在發(fā)病時(shí)沒有癥狀，往往是因?yàn)樵诔Ｒ?guī)血液檢查中意外發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞增多而確診的。

慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的高發(fā)引起了歐美血液學(xué)家的關(guān)注，越來越多的研究者開始向分子信號通道領(lǐng)域進(jìn)軍，試圖在分子水平上發(fā)現(xiàn)更多CLL的秘密。其中，對B細(xì)胞受體(BCR)信號通道的研究卓有成效。最近，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)BCR信號通路靶向藥物能使CLL患者產(chǎn)生積極反應(yīng)，這可能歸因于其干擾和破壞了CLL造血微環(huán)境。這預(yù)示著破壞CLL微環(huán)境的炎癥趨化因子可能是未來研究的新突破點(diǎn)，靶向藥物“Ibrutinib/Imbruvica”成為該研究領(lǐng)域的典型代表。依魯替尼--提高CLL 總體生存率的一線用藥伊魯替尼是一種小分子口服膠囊，分別于2013年11月13日和2014年2月12日被FDA批準(zhǔn)為慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的治療藥物。魯替尼是BTK(Bruton’s酪氨酸激酶Bruton酪氨酸激酶)的抑制劑，可選擇性地與BTK活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基(Cys-481)共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制BTK的活性，進(jìn)而抑制BCR信號通路的激活，有效阻止腫瘤從B細(xì)胞向適合腫瘤生長的淋巴組織遷移，減少B細(xì)胞的惡性增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而起到治療CLL和MCL的作用。伊魯替尼如何影響CLL微環(huán)境，抗擊白血病細(xì)胞？骨髓和淋巴結(jié)中的CLL細(xì)胞表現(xiàn)出BCR激活信號轉(zhuǎn)錄、NF-kB信號傳導(dǎo)、增殖和激活的特征。而外周血中的CLL細(xì)胞處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，凋亡速度較快。與正常B細(xì)胞相比，惡性B細(xì)胞——CLL細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的召喚和選擇免疫細(xì)胞作為“炎癥營養(yǎng)物質(zhì)”供應(yīng)者的能力，以加速CLL細(xì)胞的增殖。在這里，它包括那些召喚(如CCL3/4)和誘導(dǎo)(如HMGB1)CD68 NLC從單核細(xì)胞分化的因子的分泌。該細(xì)胞群不僅可以延長CLL細(xì)胞的壽命，提高其化學(xué)抗性，還可以通過分泌CXCL12和CXCL13趨化因子誘導(dǎo)CLL趨化和活化。伊魯替尼可誘導(dǎo)部分CLL細(xì)胞凋亡。抑制BTK和其他相關(guān)激酶，特別是TEC家族，如T細(xì)胞表達(dá)的ITK，抑制T細(xì)胞激活誘導(dǎo)劑的分泌；參與抗腫瘤因子Th1的有效極化。圖示：Erutinib抓住了CLL的慢性炎癥驅(qū)動(dòng)因素。在淋巴結(jié)中，對CLL細(xì)胞和炎癥免疫因子具有雙向作用的細(xì)胞因子，如巨噬細(xì)胞、PD1 T細(xì)胞和Th17細(xì)胞，幫助和支持CLL修復(fù)和增殖。(圖片來源：Steven Moskowitz)圖示：伊魯替尼清除炎癥因子環(huán)境，恢復(fù)正常的免疫激活狀態(tài)，將CLL細(xì)胞從淋巴結(jié)中排出。(來源：Steven Moskowitz)在一項(xiàng)II期研究中，研究人員用單一藥物erutinib治療了80名先前接受過輕微治療并復(fù)發(fā)的CLL患者，他們都65歲或有TP53畸變。研究人員事先給了趨化因子和細(xì)胞因子。在使用erutinib治療的前24小時(shí)內(nèi)，20名受試者中有13名的趨化因子急劇下降40%，循環(huán)CD3、CD3 CD4和CD3 CD8 T細(xì)胞顯著下降。除了T細(xì)胞數(shù)量的變化，研究人員還發(fā)現(xiàn)，erutinib與T細(xì)胞活化、增殖和“假性失敗”的減少有關(guān)，可以顯著降低T細(xì)胞的Th17因子，破壞與CLL細(xì)胞直接接觸的巨噬細(xì)胞- CD68的增殖，減少從骨髓和CLL細(xì)胞遷移到自體骨髓上清液的CXCL13。結(jié)果表明，BTK的抑制劑，如erutinib，不僅可以影響細(xì)胞內(nèi)通道，還可以重建支持CLL細(xì)胞微環(huán)境的通路。目前，科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出第二代布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑“Acalabrutinib”，可以通過永久結(jié)合BTK而起作用，不僅對激酶類型沒有選擇性，而且具有更強(qiáng)的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢。它對高危CLL患者顯示出非常高的長期治愈和緩解率。

根據(jù)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的Acalabrutinib的I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，CLL患者的有效率達(dá)到95%，有望成為繼伊魯替尼之后，CLL的又一重磅新藥！目前，該藥物已在歐洲成功用于三種孤兒藥適應(yīng)癥，即慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤。