抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)是抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。看相關(guān)資料的時候，經(jīng)常會看到這樣一個名詞——“旁觀者效應(yīng)”！如果把ADC知識當成考試的話，“旁觀者效應(yīng)”一定是必考項，重點抽出來了！

ADC面臨的挑戰(zhàn)：腫瘤異質(zhì)性

ADC進入實體瘤的治療始于2013年，F(xiàn)DA批準HER2-ADC emtuzumab (T-DM1)用于晚期乳腺癌的治療。隨著時間的推移，抗體、接頭、有效載荷等技術(shù)不斷完善，ADC應(yīng)運而生。

ADC治療實體腫瘤面臨的一個重要挑戰(zhàn)是腫瘤組織或轉(zhuǎn)移灶中靶抗原的異質(zhì)性表達，即可能同時存在靶抗原高表達、低表達或無表達的細胞，從而影響ADC的療效。“旁觀者殺傷效應(yīng)”成為了解決這一問題的可能方案。

旁觀者效應(yīng)

ADC作用的主要步驟包括：1)ADC與腫瘤細胞靶抗原的結(jié)合；2)通過內(nèi)化進入腫瘤細胞；3)溶酶體降解；4)釋放細胞毒性負荷。“旁觀者”，顧名思義，是指靶抗原陽性細胞周圍的細胞，無論這些細胞是否表達靶抗原或其表達水平如何。

下面是無(上半部分)和有(下半部分)旁觀者效應(yīng)的ADC功能圖。接下來，將詳細解釋ADC的三種基本結(jié)構(gòu)。

注：圖的左邊部分顯示了腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，即以亞克隆進化的形式發(fā)展，這是實體瘤的典型特征之一。圖中綠色細胞代表靶抗原高表達的腫瘤細胞；藍色細胞代表靶抗原低表達的腫瘤細胞；生氯細胞代表不表達靶抗原的細胞。

一、具有靶向作用的抗體

抗體接頭的化學穩(wěn)定性非常重要。如果要在ADC內(nèi)化之前釋放細胞毒性負荷，從而殺死靶抗原陽性細胞周圍的細胞，就必須在ADC特異性和對正常組織的損傷之間取得平衡。

第二，連接器

主要分為可切割型和不可切割型。可裂解的接頭可分為化學不穩(wěn)定的接頭(例如，PH敏感的腙鍵、二硫鍵等。)和酶不穩(wěn)定的接頭(例如，可被組織蛋白酶B切割的肽、-葡萄糖醛酸酶敏感的接頭、-半乳糖苷酶敏感的接頭等。).

不可切割的接頭由共價接頭(例如硫醚鍵等)表示。)，其通常需要在細胞中被切割(例如，通過溶酶體酶)以釋放負荷。因此，具有不可切割接頭的ADC在血漿中更穩(wěn)定，并且內(nèi)化對于釋放負荷是必不可少的。

三。負荷

負載的化學結(jié)構(gòu)3354，尤其是它的電荷3354，被認為是旁觀者效應(yīng)的關(guān)鍵。事實上，該負載必須能夠穿透細胞膜的磷脂雙分子層并離開靶細胞以殺死周圍的腫瘤細胞。因此，負載應(yīng)該是非極性或疏水性的。相反，如果ADC的負載是極性的(例如，T-DM1的負載)，細胞毒性藥物將被捕獲在靶細胞中。

功效：目前認為具有旁觀者效應(yīng)的ADC適用于靶抗原表達不均一的腫瘤(例如HER2)。相反，沒有旁觀者效應(yīng)的ADC更適合于均一表達靶抗原的腫瘤類型(如血液腫瘤)。安全性：旁觀者效應(yīng)可能引起非腫瘤組織的毒性，這也是臨床關(guān)注的問題。由于明顯的安全性問題，ADC的早期臨床試驗被暫停。

綜上所述，“旁觀者效應(yīng)”是指某些ADC對靶抗原腫瘤細胞周圍的其他腫瘤細胞具有抗腫瘤活性，而不考慮這些細胞的靶抗原表達。有兩種可能的方式：1。在ADC內(nèi)部化之前釋放負載；2.細胞內(nèi)負荷可以通過細胞膜擴散。這種藥理特性與ADC的結(jié)構(gòu)設(shè)計，尤其是接頭和有效載荷的生化特性密切相關(guān)。目前，臨床前研究已經(jīng)設(shè)計了評估旁觀者效應(yīng)程度的數(shù)學模型。

T-DM1 vs DS-8201

有許多關(guān)于HER2-ADC中旁觀者效應(yīng)的研究，這可以部分解釋兩種基于曲妥珠單抗的ADC之間的療效和安全性差異。

首先，T-DM1是一種非切割接頭，它的負載DM1是極性的，不能穿透細胞膜。其在乳腺癌治療中的有效性已得到證實。然而，在HER2胃癌和結(jié)腸直腸癌中，T-DM1未能復制乳腺癌中的生存益處。關(guān)于T-DM1在不同腫瘤類型中療效差異的原因，已經(jīng)提出了許多假說，如HER2在不同腫瘤組織學類型中的不同驅(qū)動作用，T-DM1在胃癌中的細胞內(nèi)代謝，HER2表達譜的異質(zhì)性和動態(tài)性等。

讓我們看看T-DXd(DS-8201)，它使用了一個可裂解的連接子。裝載的DXd可以穿透細胞膜。T-DXd已被批準用于HER2乳腺癌和胃癌的治療，在結(jié)直腸癌中也表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性。此外，在HER2低表達的乳腺癌患者中，T-DM1的治療效果不好，而T-DXd顯示出益處。

HER2的表達是異質(zhì)性的，尤其是在胃癌中。T-DM1和T-DXd之間的療效差異是否是由于旁觀者效應(yīng)需要更多的研究來明確。然而，這可能是支持旁觀者效應(yīng)的臨床證據(jù)之一。

同時需要注意的是，負荷在靶腫瘤細胞周圍擴散或進入血液循環(huán)，可能會相應(yīng)增加毒性。目前，市場上用于ADC的高效化學藥物負載，在亞納摩爾濃度下即可顯示細胞毒性，不適合作為游離藥物進行全身給藥。現(xiàn)有臨床資料顯示，與T-DM1相比，大多數(shù)新型ADC的不良反應(yīng)更高。

HER2-ADC相關(guān)的間質(zhì)性肺病(ILD)的發(fā)病率圖片來自JAMA Oncol。2021;7(12): 1873-1881.

寫在最后：ADC代表一類抗腫瘤活性高的藥物，“旁觀者效應(yīng)”的存在被廣泛關(guān)注。然而，也有臨床前或臨床數(shù)據(jù)表明，一個更穩(wěn)定的沒有旁觀者效應(yīng)的ADC也可以在靶抗原表達較低的腫瘤中顯示療效。因此，如何平衡旁觀者效應(yīng)的獲益與脫靶毒性，是實現(xiàn)理想ADC的必要特征，還是僅僅是ADC結(jié)構(gòu)設(shè)計中需要考慮的因素，需要更多的研究來回答。

參考

1、Curr Oncol代表2022年3月19日。doi: 10.1007/s11912-022-01266-4。

2、JAMA Oncol。2021;7(12): 1873-1881.