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24日，美國生物技術公司Fulcrum宣布獲得葛蘭素P38抑制劑losmapimod的全球開發權。該產品的部分權益將以支點股份的形式支付給葛蘭素史克和葛蘭素史克，葛蘭素史克也將獲得一定的里程和銷售提成。支點將使用這種產品來治療一種罕見的肌肉疾病，稱為面肩肱肌營養不良(FSHD)。因為losmapimod做過大規模的三期臨床，有足夠的安全性數據，支點會直接啟動FSHD的二期臨床。支點還將獲得葛蘭素儲存的losmapimod原料和制劑。

藥源解析

FSHD是第三大肌肉疾病，世界上每20，000人中有一例。FSHD是一種罕見的疾病，由所謂的垃圾DNA突變引起。在染色體的端粒上有一個重復的DNA序列叫做D4Z4，可能被部分刪除。如果缺失發生在D4Z4的遠端，就會引起FSHD。原因是這種雙重改變改變了染色體結構，導致一種叫做DUX4的基因不受控制的表達，這種基因表達一種轉錄因子。很多激酶都與DUX的表達有關，p38就是其中之一。發現許多已知的p38抑制劑抑制DUX4的表達，因此希望losmapimod能夠通過抑制DUX4來緩解甚至逆轉FSHD。

Losmapimod是p38和亞型的選擇性抑制劑，據報道在小激酶組中顯示至少100倍的選擇性(超過100)。Losmapimod已經完成了20多項臨床試驗，包括幾項II期和一項名為LATITUDE-TIMI60的大型III期急性冠狀動脈綜合征臨床試驗。一般來說，它耐受性良好，沒有p38抑制劑常見的肝毒性。然而LATITUDE-TIMI60的失敗讓這款產品名譽掃地。2015年，該試驗第一階段的3503名患者使用了Losmapimod，但他們的心血管風險增加了。這種探索性療效的部分失效，使得原計劃招募22000人的二、三期試驗毫無根據。Losmapimod還進行了其他炎癥相關的臨床試驗，如COPD，但都沒有顯示出足夠的療效。

P38曾是制藥行業最熱門的激酶靶點之一，因為它與許多細胞因子如TNF、IL1和IL6的表達有關，主要用作抗炎藥物。P38抑制劑確實減少了模型系統中這些細胞因子的表達。不幸的是，盡管TNF、IL-1和IL-6抗體已經上市，但是p38抑制劑至今還沒有上市。TNF抗體是最大的一類自身免疫藥物，而IL6抗體是控制CAR-T治療的細胞因子風暴的功臣。諾華公司的IL-1抗體canakinumab不僅針對罕見的關節炎上市，還顯示了其心血管疾病預防效果，并在一項名為CANTOS的III期臨床中降低了心肌梗死、中風和心臟病的死亡率。這說明通過抑制p38通路抗炎預防心血管疾病的策略原則上是正確的，但p38本身可能并不是一個合適的節點。

根據這些教訓，即使Losmapimod確實降低了DUX4的表達，是否能有足夠的療效也是值得懷疑的。FSHD是一種肌肉疾病。Losmapimod在肌肉組織中的分布和清除動力學將對安全窗口產生直接影響，因為p38是廣泛表達的蛋白質。如果Losmapimod競爭成功，產品可能會很快進入市場，因為葛蘭素不是唯一一個庫存數公斤p38抑制劑的公司。當然，我還是希望p38抑制劑能驀然回首，在昏暗的燈光下找到FSHD，既能減輕這些患者的痛苦，也對得起醫藥行業對這個靶點的深情。