結直腸癌是世界上第三大癌癥。由于早期診斷率低，大多數患者被發現時已是中晚期。目前，西妥昔單抗是我國唯一批準用于晚期結直腸癌一線治療的重要靶向藥物。但在臨床治療中，仍會出現對西妥昔單抗的繼發性耐藥。

中國科學家率先探索了這一問題，發現西妥昔單抗的耐藥性與癌細胞分泌的絲氨酸蛋白酶(PRSS)的表達水平有關。西妥昔單抗通過阻斷表皮生長因子受體(EGFR)與其配體的結合來發揮作用，但癌細胞分泌的絲氨酸蛋白酶(PRSS)使西妥昔單抗的這種阻斷作用無效。相關研究報告最近發表在《Science Advances》上。

PRSS1切割西妥昔單抗

絲氨酸蛋白酶(PRSS)是蛋白酶家族的一員，其功能是斷裂大分子蛋白質中的肽鍵，使其成為小分子蛋白質。

在最初的實驗中，研究人員發現絲氨酸蛋白酶(PRSS)中的PRSS1與西妥昔單抗的耐藥性有關，敲低PRSS1的表達可以增加西妥昔單抗介導的PI3K/AKT和MEK/ERK的抑制作用。因此，研究人員使用重組人PRSS1和大腸癌細胞培養物的上清液來觀察細胞的耐藥性。結果表明，兩者以相同的方式切割西妥昔單抗，切割位點在Val 115和Thr 116之間，這是以前從未報道過的。此外，這種切割不僅在西妥昔單抗中發現，而且在單克隆抗體如貝伐單抗和曲妥單抗中也發現。這表明PRSS1可能通過切割西妥昔單抗導致越來越高的西妥昔單抗耐藥性。

蛋白質印跡顯示HT-29細胞培養物和重組人PRSS1的上清液切割西妥昔單抗。

PRSS1抑制劑聯合西妥昔單抗療效更強

SPINK1是一種有效的胰蛋白酶抑制劑，能部分抑制PRSS1對單克隆抗體的蛋白水解切割。研究人員在患有人類結腸直腸癌細胞的小鼠中使用SPINK1和西妥昔單抗的聯合治療，并發現與單獨使用西妥昔單抗相比，聯合治療導致更大的腫瘤縮小和pERK水平的顯著降低。這表明PRSS1抑制劑和西妥昔單抗的組合可能有效地解決某些晚期結直腸癌患者的西妥昔單抗耐藥問題。

對結直腸癌預后意義重大

研究人員分析了64名健康個體和156名轉移性結直腸癌患者的血清PRSS水平，發現患者的血清PRSS1水平明顯高于健康個體。在接受西妥昔單抗單一治療的患者中，表現出耐藥性的患者的血清PRSS1水平明顯高于對西妥昔單抗有反應的患者。這表明高PRSS1水平明顯與西妥昔單抗在轉移性結直腸癌中的不良反應有關，PRSS1可能是更好的預后指標。

總之，這是首次研究表明血清PRSS1表達水平可作為結直腸癌的預后生物標志物，為開發用于治療癌癥或其他疾病的PRSS1抑制劑或抗PRSS1單克隆抗體提供了理論依據，也為靶向PRSS聯合西妥昔單抗治療提供了有力的科學依據。