新聞事件

055-79000雜志最近發表了一篇關于哈佛大學科學家激活腫瘤抑制基因PTEN的文章。作者發現，PTEN是醫學上最難的靶點之一，可以通過抑制一種叫做WWP1的E3連接酶來激活。原來WWP1可以在著名癌基因MYC的指導下泛素化PTEN的K27。這種泛素化雖然沒有降解PTEN，但抑制了PTEN的二聚化及其在細胞膜中的融合，使其失去活性，從而失去抑制PI3K-AKT途徑的能力，導致腫瘤發生。更令人難以置信的是，盡管PTEN是最難的藥物靶點之一，但WWP1可以很容易地被小分子抑制。

常見于花椰菜、西蘭花等十字花科蔬菜中的一種簡單化合物3-吲哚芐醇(I3C)，能高強度(450 nM)結合WWP1，在細胞實驗中抑制PTEN的K27泛素化，但對其他賴氨酸泛素化無影響，增加PTEN的細胞膜積累。在具有高MYC的小鼠中，每周三次給予20mpk的I3C抑制了前列腺癌的生長、PTEN泛素化和PI3K途徑活性。該劑量(387 nM)的血藥濃度相當于Kd，表明它可能不是通過脫靶活性而生效的。

藥源解析

PTEN很難成為藥物，不僅因為它是磷酸酶，還因為它是腫瘤抑制基因，所以需要被激活。這對于小分子藥物來說是非常困難的，而這通常是基因治療可以做到的。有些受體因為進化壓力很容易被激活，尤其是檢測威脅信號的受體，但小分子激活劑的活性很難。與新陳代謝有關的AMPK激活劑是一個熱門項目。

PTEN在許多常見腫瘤如前列腺癌、乳腺癌和肝癌中部分失活，但如果完全失活，腫瘤就不能生長。因此，大多數腫瘤具有PTEN，這使得這種間接激活策略更加可行。WWP1在許多腫瘤中也過表達。雖然維持PI3K-AKT的功能很重要，但WWP1敲除小鼠除了體型較小外，沒有嚴重的功能障礙。PTEN過表達動物也沒有嚴重的生理缺陷，除了抵抗腫瘤生長外，似乎還能延長小鼠的壽命，所以抑制WWP1耐受應該是好的。

雖然現在PROTAC技術很熱，但可用的E3連接酶主要局限于cereblon、VHL等。為600多種其他E3連接酶尋找小分子配體是藥物化學中的一項主要任務，但為這些新蛋白質尋找高強度配體并不容易，因為它們與已知的藥物空間匹配不佳。I3C是一種非常簡單的化合物，如此小的化合物活性卻如此之高，這表明WWP1 E3具有良好的藥用性能。

在這項工作中，命名為NEDD4-1的E3連接酶的晶體結構與WWP1相似，也作用于PTEN，被用作預測I3C與WWP1結合模式的模型。雖然這個模擬很有幫助，但是不如WWP1的晶體結構可靠。如果能得到WWP1與I3C復合物的晶體結構，就能很快找到活性更高的抑制劑。即使沒有這些信息，找到具有更高活性的化合物也不會太困難，因為吲哚容易衍生。

WWP1本身也可以視為致癌基因，但PTEN是眾所周知的老牌抑癌基因，功能界更了解。間接調控難造藥基因并不是新概念。前天提到的KRAS活性也可以通過抑制法呢基轉移酶來間接抑制。WDB和塞迪拉等生物技術公司開發了間接調控難以制成藥物的靶標的技術平臺，而PROTAC技術的主要方向之一就是降解這些非藥物靶標。

最早發現天然產物化學誘導結合(CIP)的化學生物學家Schreiber最近提出，控制蛋白質穩定性可以成為一個全新的調節蛋白質活性的技術平臺，并列舉了這個平臺現有的和必要的技術支持。雖然這些技術主要是抑制目標蛋白的活性，但是由于生物通路的正負調控比較復雜，抑制一個節點通常會導致下游一些蛋白的上調和下調，關鍵是要找到一個合適的節點。

至于為什么最重要的腫瘤抑制基因的激活劑存在于人們經常食用的蔬菜中，這是一個有趣的問題，一個浪漫的解釋可以是和諧的關系

關于西蘭花防癌的傳言一直有，但沒有科學依據。這項工作為這種說法增加了一些可靠性，但還遠未證實。食物確實可以改變癌癥患者的預后。今年，ASCO的一項前瞻性研究表明，低脂肪飲食使乳腺癌患者的死亡率降低了21%，但仍需要大量研究來弄清楚哪種成分通過什么機制發揮作用。