名詞解釋：
GDUFA(非專利藥品使用費(fèi)法案)，非專利藥品企業(yè)支付法案
Pdu fa(處方藥使用費(fèi)法案)，處方藥企業(yè)支付法案
PAS(事先批準(zhǔn)補(bǔ)充)，需要事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充申請。
一、GDUFA產(chǎn)生背景
GDUFA于2012年10月1日由美國國會通過。在此之前，法律(即PDUFA法案)只要求NDA生產(chǎn)商在申報(bào)NDA時支付費(fèi)用。然而，隨著仿制藥申請數(shù)量的增加，F(xiàn)DA有限的監(jiān)管資源已經(jīng)不能滿足日益增長的仿制藥申請需求。2012年，新仿制藥申請積壓量約2800件，而仿制藥審評時間近30個月，遠(yuǎn)少于新藥(新藥審評時間：標(biāo)準(zhǔn)審評12個月，優(yōu)先審評6個月)。
為了使公眾更快獲得安全有效的仿制藥，降低成本，美國國會借鑒了實(shí)施PDUFA的成功經(jīng)驗(yàn)，制定了GDUFA。
GDUFA要求制藥公司向FDA支付仿制藥申請的審查費(fèi)和檢查設(shè)施費(fèi)用，幫助FDA增加資源和人員以減少積壓，縮短仿制藥申請安全性審查所需的平均時間，增加風(fēng)險檢查。相應(yīng)的，F(xiàn)DA承諾加快仿制藥的審評速度，增加審評過程的透明度和可預(yù)測性。
二、GDUFA的適用范圍及費(fèi)用類型
GDUFA要求所有在美國銷售的制劑和原料藥的生產(chǎn)商都必須支付一定的費(fèi)用，該費(fèi)用包括以下幾個方面：
1.積壓費(fèi)用
2012年10月1日前向FDA提交申請但尚未獲得批準(zhǔn)的生產(chǎn)商需要提交一次性積壓處理費(fèi)，該費(fèi)用僅適用于GDUFA實(shí)施的第一年(2012年10月1日-2013年9月30日)。
2.DMF費(fèi)用
ANDA或PAS在2012年10月1日或之后首次引用的API DMF需要支付一次性費(fèi)用，無論該DMF之前是否經(jīng)過FDA的審核。
3.ANDA和考績制度申請費(fèi)
自2012年10月1日起，每份ANDA/pa在提交時都需要付費(fèi)。
4.場地費(fèi)
ANDA/ANDA/PAS涉及的制劑和原料藥工廠需要自己注冊并支付年費(fèi)(寵物制造商除外)。
三、GDUFA的更新和收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)
GDUFA每五年更新一次，但收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)每財(cái)年更新一次(FDA財(cái)年為10月1日至次年9月30日)。
費(fèi)用標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)年度通貨膨脹率和CPI指數(shù)調(diào)整的總費(fèi)用，除以當(dāng)年ANDA/PAS申請的估計(jì)數(shù)量和工廠總數(shù)。
在FDA的內(nèi)部評估中，會結(jié)合上一年的申請和注冊工廠的數(shù)量。估算過程需要提交給國會，并通過聯(lián)邦登記冊向公眾報(bào)告。下圖顯示了GDUFA費(fèi)用計(jì)算方法的示例。
從上圖可以看出，GDUFA收費(fèi)總量是不變的。申請?jiān)缴?，注冊工廠越少，每個申請或每個工廠的成本就越高。
FDA的GDUFA費(fèi)用表(2013-2017財(cái)年)
如圖所示，2017年的費(fèi)用比2016財(cái)年低，一個ANDA申請減少5000多美元。原因是FDA預(yù)計(jì)2017財(cái)年提交的ANDA數(shù)量將會增加。
四、GDUFA對行業(yè)帶來的好處及影響
GUFDA是制藥行業(yè)和FDA談判的結(jié)果。談判的結(jié)果是，行業(yè)同意支付上述費(fèi)用，F(xiàn)DA做出了一系列承諾：提高評價效率、增加過程透明度、解決積壓等一系列量化的績效指標(biāo)，具體如下：
1.指標(biāo)1:解決積壓問題。
FDA承諾在2017年底前完成90% ANDA申請的審查、批準(zhǔn)前的變更、批準(zhǔn)后的修訂。FDA 2016年年報(bào)顯示，F(xiàn)DA已經(jīng)提前完成了這一目標(biāo)。
2.指標(biāo)2:提高效率
2.1提高ANDA審查的效率(anda審查效率增強(qiáng))
2.1.1完整的回應(yīng)函。
從2012年10月1日開始，F(xiàn)DA通過向企業(yè)發(fā)出完整的回函，及時與企業(yè)進(jìn)行溝通。完整的回函包括FDA評估部門和不同評估專家對ANDA申請的完整意見。對于專家在ANDA評審過程中一些容易改變的缺陷，F(xiàn)DA會迅速通過電話與企業(yè)溝通，讓企業(yè)及時糾正一些容易改變的缺陷。
2.1.2加強(qiáng)與企業(yè)的溝通(受控通信)
對FDA 2015年目標(biāo)的承諾，即在收到ANDA申請后4個月內(nèi)完成70%的信息溝通；2016年收到ANDA申請后2個月內(nèi)完成70%的信息溝通；2017年收到ANDA申請后2個月內(nèi)完成90%的信息溝通。
2.1.3電話會議(電話會議)
電話會議是FDA提供的另一種方式，方便仿制藥廠商及時更正信息。在第一輪完整的回函發(fā)出后的10個工作日內(nèi)，ANDA制造商可以通過書面申請與FDA進(jìn)行電話會議，以解釋或澄清回函中的相關(guān)問題。
2.1.4發(fā)布拒絕接收標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)方針。
此外，F(xiàn)DA還發(fā)布了拒絕接收標(biāo)準(zhǔn)，告知藥企哪些缺陷會導(dǎo)致ANDA申請被拒絕(如果ANDA被拒絕，F(xiàn)DA將扣除25%的申請費(fèi)，約10萬人民幣)。因此，為了避免資金的浪費(fèi)，申請人需要確保ANDA申報(bào)不會被FDA拒絕。
2.1.5在專利質(zhì)疑中加快對仿制藥申請的審查(第IV段)
在GDUFA實(shí)施的前兩年，F(xiàn)DA將加快審查有專利挑戰(zhàn)的仿制藥申請。詳情請參考CEDER的MAPP 5240.3。
2.1.6 ANDA評估指標(biāo)
GDUFA每五年更新一次?？紤]到前期申請積壓，GDUFA實(shí)施的前兩年主要是解決文件積壓的問題，尤其是加快挑戰(zhàn)專利的仿制藥申請。自GDUFA實(shí)施的第三年起，F(xiàn)DA承諾在收到ANDA申請后的15個月內(nèi)對60%的申請采取行動。從第四年起15個月內(nèi)對70%的申請采取行動；在第五年的10個月內(nèi)對ANDA 90%的地區(qū)采取行動。評估期間，申請人提交變更或修改申請的，評估時間根據(jù)變更性質(zhì)另行計(jì)算(限于篇幅，此處不再贅述)。不管怎么說，從最初ANDA審查時間的30個月甚至更長到10個月，這確實(shí)是一個很大的進(jìn)步。
2.2提高DMF審查的效率(DMF審查效率增強(qiáng))
FDA將采取與ANDA申請審查相同的方法加快DMF的審查，包括進(jìn)行完整性評估，早期通過電話溝通DMF文件中容易改變的缺陷，并通過電話會議在DMF審查的回應(yīng)函中解釋相關(guān)問題。
3.指標(biāo)3:現(xiàn)場檢查(檢查標(biāo)準(zhǔn))
FDA承諾結(jié)合基于風(fēng)險評估的科學(xué)方法，每兩年對國內(nèi)外藥廠或原料藥廠進(jìn)行現(xiàn)場cGMP檢查。也就是說，檢查的頻率可以根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。首先將檢查三種類型的工廠：
高風(fēng)險工廠首先安排檢查；
從未被FDA檢查過的工廠也會優(yōu)先檢查；
提交了ANDA和ANDA文件的工廠已經(jīng)過審查，可以批準(zhǔn)或臨時批準(zhǔn)。
檢查的最終目的是平等對待美國境內(nèi)和境外的工廠，不放松對境外工廠的監(jiān)管。因此，從現(xiàn)在開始，DMF或ANDA制造商應(yīng)該注意它。在日常工作中加強(qiáng)cGMP培訓(xùn)時，他們應(yīng)該始終牢記數(shù)據(jù)完整性的重要性。該寫的SOP要寫，而且要及時寫。不確定那天FDA會不會來檢查。當(dāng)然，對自己的產(chǎn)品負(fù)責(zé)更重要。
4.指標(biāo)4:促進(jìn)監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展。
創(chuàng)造更多評估產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量和性能的新工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法。繼續(xù)開發(fā)口服吸入、皮膚疾病局部應(yīng)用和胃腸道藥物產(chǎn)品的生物等效性新方法，繼續(xù)開發(fā)基于科學(xué)的產(chǎn)品開發(fā)和上市后仿制藥產(chǎn)品評價方法。例如，2016年發(fā)布了22個新的特定產(chǎn)品生物等效性指南，修訂了19個指南。目前有15個吸入劑產(chǎn)品指南供藥企參考。
五、GUFDA繳費(fèi)的時間及不繳費(fèi)的后果
如果申請人未能及時付款會怎么樣？GUFDA制定了以下規(guī)定：
1.如果在提交ANDA后20個日歷日內(nèi)未繳納ANDA費(fèi)用，則視為申請未被接受。
2.如果ANDA報(bào)價的DMF沒有及時支付，ANDA將被拒絕。
3.如果ANDA的生產(chǎn)站點(diǎn)出現(xiàn)故障