Corwin最近發布了年度報告。預計2019年上市的新藥中，2023年有7個新藥銷售額有望達到重磅門檻(即10億美元)。此外，該報告還強調了全球監管機構制定的戰略和激勵措施的影響，以鼓勵藥物開發專注于利基市場和未滿足的醫療需求。

這7種藥物主要在免疫和遺傳性疾病領域，包括：脊髓性肌萎縮癥(SMA)、類風濕性關節炎(RA)、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)和花生過敏。這說明，在大型藥企和?？扑幤蠛献靼l展的推動下，潛在的重磅藥物正在向小眾市場轉移。分析還指出，這些藥物面臨著各種各樣的市場緩解，從沒有競爭對手的開創性療法到擁擠的市場，每種策略都有自己的優缺點。

這份報告中有七種潛在的重度毒品：

Upadacitinib

藥物介紹

由艾伯維公司開發的Upadacitinib是一種口服選擇性JAK1抑制劑，正在開發用于治療中度至重度RA樣疾病和其他免疫介導的疾病。目前，upadacitinib治療銀屑病關節炎(PsA)、克羅恩病(CD)、特應性皮炎(AD)和潰瘍性結腸炎(UC)的III期臨床研究正在進行中。此外，upadacitinib也正在接受治療強直性脊柱炎的評估。

2018年12月，艾伯維宣布將同時向FDA和EMA提交upadacitinib的申請文件，用于治療中重度RA的成年患者。該應用程序基于global SELECT III RA項目的數據。該項目包括五項III期研究，招募了4000多名中度至重度類風濕性關節炎患者。所有研究都達到了主要和次要終點。在安全性方面，upadacitinib最常見的嚴重不良事件是感染。

競爭格局分析

Upadacitinib有望在2019年獲批上市，但RA市場競爭異常激烈，以生物制劑為主，許多生物制劑被推薦在RA新藥之前使用。這些生物制劑包括一些TNF抑制劑，如Humira(阿達木單抗)、Enbrel(依那西普)、Simponi (golimumab)、Remicade(英夫利昔單抗)和Cimzia(西妥昔單抗)。美國風濕病學會(ACR)RA治療指南推薦這些生物制劑作為常規疾病用抗風濕藥物修改后的二線治療。值得一提的是，阿達木單抗生物仿制藥于2018年進入歐洲市場，并將于2023年進入美國市場，這將給該市場帶來額外的壓力。

此外，非TNF生物制劑也建議在新的RA藥物之前使用，如Actemra(托珠單抗)、Orencia(阿巴西普)和利妥昔單抗(利妥昔單抗)。這些藥物被定位為腫瘤壞死因子生物制劑的替代品或在腫瘤壞死因子抑制劑治療失敗后使用。

Upadacitinib還將直接面對其他JAK抑制劑的競爭。輝瑞公司的第一個藥物Xeljanz(托法替尼)已顯示出與Humira相似的療效，后者已被ACR推薦用于失敗后的生物制劑治療。禮來/Incyte的Olumiant(baritinib)已顯示其療效優于Humira的，但面臨諸多挑戰：如藥品標簽中的黑框警告比Xeljanz的更廣泛；雖然歐美安在歐盟和其他市場以2毫克和4毫克的劑量上市，但FDA只批準了2毫克的劑量。做出這個決定是因為安全性問題，在RE-BEAM研究中，只有4mg劑量顯示出比Humira更好的療效。因此，FDA拒絕批準4mg劑量是對Olumiant的重大打擊，也是upadacitinib的潛在機會。

Zolgensma

藥物介紹

Zolgensma由AveXis開發，是一種通過注射對sma進行一次性基因治療的藥物。諾華在2018年5月以87億美元的巨額投資收購了AveXis。2018年第三季度，AveXis提交了Zolgensma在美國、歐盟和日本治療1型sma的申請文件。該藥預計于2019年上半年在美國和日本上市，2019年下半年在歐盟上市。美國和歐盟批準的概率在70%以上，日本在90%以上。

在臨床研究中，Zolgensma報告了極好的生存結果。在關鍵的I期START研究中，所有15名接受治療的1型SMA兒童在24個月時仍然存活，這與自然疾病進展的90%死亡或機械通氣率形成鮮明對比。關鍵的III期STR1VE研究的初步數據顯示，Zolgensma在早期使運動功能迅速改善。

目前，該藥物治療其他類型SMA的臨床研究也在進行中，包括SPR1NT研究(治療6周以下II、III、IV型SMA的癥狀前兒童)和STRONG研究(治療6個月至5歲II型SMA的癥狀兒童)。諾華還計劃進行REACH研究，以評估Zolgensma在治療6個月至18歲的II型、III型和IV型sma患者中的療效。

競爭格局分析

Gensma上市后，將面臨一個有趣的市場動態。2016年12月，Ionis和Bojian的藥物Spinraza獲得FDA批準，成為首個SMA治療藥物。該藥上市后，顯著改善了SMA患者的治療前景。之后，Spinraza分別于2017年6月和2019年2月獲得歐盟和中國的批準。2017年，Spinraza的銷售額達到8.83億美元，預計2023年將達到22.6億美元。

Zolgensma和Spinraza之間的競爭非常值得注意。目前，Zolgensma只提交了治療1型sma的申請，Spinraza已被批準用于所有類型的SMA。但Zolgensma一次性靜脈給藥更方便，Spinraza必須每4個月通過腰椎穿刺鞘內給藥。AveXis正在尋求將Zolgensma的用途擴展到其他類型的sma。雖然在STRONG和REACH的研究中，Zolgensma是通過鞘內給藥而不是靜脈給藥，但治療仍然是通過單次給藥而不是定期連續給藥。

Zolgensma預計將在2019年提交治療II型和III型sma的申請。目前，有幾種藥物正在開發中，可能與Zolgensma競爭。Risdiplam和諾華branaplam是口服小分子SMN2剪接調節子，通過像Spinraza一樣修飾SMN2而起作用。目前，risdiplam處于治療1型SMA(FIREFISH研究)和2型和3型SMA(SUNFISH研究)的II/III期臨床階段。預計2019年下半年將在美國和歐盟提交治療I型、II型和III型SMA的申請，預計2023年銷售額將達到11.6億美元。Branaplam處于I型SMA的II期臨床治療，預計將于2023年或更晚提交申請。Reldesemtiv是安泰萊和細胞動力學研發的口服藥物，作用機制不同。II、III和IV型SMA的治療處于II期臨床實踐中。這種藥物作用于肌肉纖維，增強其對減弱的神經刺激的反應能力。美國市場的預計批準概率為43%，也正在針對其他與肌肉功能障礙相關的疾病進行研發。預計2023年銷售額將達到6.67億美元。

roxadustat

藥物介紹

Roxadustat由FibroGen/阿斯利康/阿斯利康聯合開發，用于治療慢性腎病(CKD)透析和非透析患者的貧血。該藥是第一個缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶(HIF-PH)抑制劑。HIF的生理功能不僅增加促紅細胞生成素的表達，還增加促紅細胞生成素受體和促進鐵吸收和循環的蛋白質的表達。Roxadustat可通過模擬其底物之一酮戊二酸來抑制脯氨酰羥化酶(PH)，從而影響PH維持HIF產生和降解速率平衡的作用，從而糾正貧血。

2018年12月，羅沙司他(羅沙司他膠囊，商品名：愛瑞卓)首次被中國批準用于治療依賴腎透析患者的CKD相關貧血。該藥物預計將于2019年下半年上市，非透析患者的治療預計將于2019年年中獲得批準。預計2023年銷售額將達到19.7億美元。目前roxadustat正在日本接受審查，美國市場預計2019年第三季度提交申請。在日本，該藥預計2019年8月獲批，獲批概率為95%。美國和歐盟市場的批準概率分別為95%和94%。

競爭格局分析

Roxadustat將面臨的市場動態是一個有趣的問題，因為主要的競爭療法ESA根深蒂固，但它并非沒有明顯的缺點。雖然這些藥物是幾十年前推出的，但在更多與心血管事件和腫瘤風險相關的證據出現后，人們越來越擔心它們的安全性。由于這些風險，接受ESA治療的患者通常與其他藥物聯合使用，包括抗高血壓藥和抗凝藥。

與ESA注射液相比，口服HIF-PH抑制劑有望減少心血管副作用，避免這些聯合藥物的不便和昂貴需求，并且它們可能確實具有心血管益處。在臨床研究中，沒有信號或趨勢表明roxadustat治療與心血管事件或血栓形成有關。在II期臨床項目中，沒有發現高血壓惡化。事實上，平均動脈血壓明顯下降。數據還顯示roxadustat可以降低膽固醇。Roxadustat的綜合安全性數據，包括來自落基山脈和其他研究的重大不合情理血管事件的結果，預計將于2019年上半年發布。

Roxadustat在臨床開發上可能面臨其他HIF-PH抑制劑的競爭，如葛蘭素史克的daprodustat和Akebia Therapeutics/三菱田邊/大冢的vadadustat。其中，daprodustat預計2019年在日本提交申請(預計2020年獲批，概率90%)，2020年在美國和歐洲提交申請(預計2021年獲批，概率> 75%)。Vadadustat預計2019年在美國、歐盟和日本提交申請，預計2021年獲批。美國和歐盟批準的概率> 80%，日本> 80%。預計2023年的銷售額將達到8.5億美元。

Ultomiris

藥物介紹

Ultomiris由Alexion開發，是其重量級產品Soliris的升級版。2018年12月獲得FDA批準。它是首個也是唯一一個每8周給藥一次的長效C5補體抑制劑，被批準用于治療成人PNH患者。在臨床研究中，每8周一次的Ultomiris輸注和每2周一次的Soliris輸注在所有11個終點中實現了非劣效性。

Ultomiris將成為PNH臨床治療的新標準?；颊卟辉傩枰獌芍芤淮蔚某Ｒ庉斠褐委?，而只需要每年6-7次輸液?；趶姶蟮呐R床數據和差異化特點，Ultomiris上市后將占據PNH市場的絕大部分。在美國，Ultomiris于2019年1月上市，目前正在等待歐盟和日本的批準。

競爭格局分析

Ultomiris正面臨PNH開發管道中其他補體抑制劑的潛在競爭。如Akari Therapeutics公司的Coversin(nomacopan)，Apellis公司的APL-2，Achillion公司的danicopan，Ra制藥公司的zilucoplan。Coversin于2017年進入三期臨床開發，APL-2于2018年6月進入三期臨床開發。這兩種藥物的成功概率分別為86%和81%。預計這兩種藥物都將在2021年獲批。丹尼可潘和齊盧考計劃均處于II期臨床，2023年預計銷售額分別為6.09億美元和1.54億美元。

Skyrizi（risankizumab）

藥物介紹

Risankizumab由勃林格殷格翰研發，艾伯維于2016年2月預付6億美元獲得該藥物的全球商業化權。這種人源化IgG1單克隆抗體通過特異性靶向IL-23 p19亞單位選擇性阻斷IL-23。近年來獲批的針對IL-23 p19亞單位的抗體藥物有強生的Tremfya和太陽制藥的Ilumya。

目前，用于治療斑塊型銀屑病的risankizumab正在美國、歐盟和日本接受審查。預計2019年上半年獲批，獲批概率95%。預計2023年銷售額將達到17.4億美元。Risankizumab的有效性和安全性在四項III期研究中得到證實，所有研究均達到所有主要和次要終點，且未觀察到新的安全性信號。

目前，艾伯維也在評估risankizumab在治療CD和PsA方面的潛力。Risankizumab、elagolix和upadacitinib被視為艾伯維管道中最重要的三項資產。這些資產的持續成功將有效緩解生物仿制藥對Humeral的影響。

競爭格局分析

Skyrizi進入的市場上有許多不同的治療方法，包括局部治療、光療和全身用藥。優米拉和恩利在生物制劑領域占據領先地位，其相應的生物仿制藥已經上市。與生物制劑競爭的是IL-17抑制劑Cosentyx(secukinumab)，在CLEAR研究中優于Stelara。

AR101

藥物介紹

AR101是Aimmune公司研發的口服脫敏免疫療法。它含有明確和準確的花生蛋白，服用后可以使患者脫敏，從而對意外攝入花生引起的免疫反應提供有意義的保護。在PALISADE的關鍵III期臨床研究中，AR101治療4-17歲受試者的花生過敏達到了主要和次要終點。在誘導和維持治療后，AR101治療組耐受600mg花生蛋白(約2粒花生)的患者比例為67.2%，安慰劑組僅為2%，1000mg患者分別為50.3%和2.4%。與安慰劑相比，AR101治療組的花生過敏癥狀的嚴重程度也降低了。

競爭格局分析

雖然近年來有幾項研究表明口服療法具有誘導食物過敏原耐受性的潛力，但AR101可能成為該領域第一個獲得批準的藥物。2023年，預計銷售額將達到11.7億美元。擴大年齡組的年齡范圍將進一步增加AR101的市場吸引力。由于AR101在成人研究中沒有顯示出顯著的療效，它是最有可能擴展到兒科人群的選擇。

AR101可能會面臨其他花生脫敏療法的競爭。例如，DBV科技公司于2018年10月向FDA提交了其針對4-11歲兒童的Viaskinnut透皮療法，但在與FDA討論了制造程序和質量控制數據后，它于2018年12月撤回了申請。該公司正計劃重新提交申請。在美國，Viaskinnut獲批的概率是26%。此外，ProTA Therapeutics的益生菌和花生口服免疫療法和Camallergy的花生口服免疫療法CA-002有望在近期進入三期臨床開發。

LentiGlobin

藥物介紹

慢紅蛋白是藍鳥生物開發的一種基因療法。將表達正常血紅蛋白亞單位的基因(-珠蛋白基因)通過慢病毒載體植入體外從患者體內取出的造血干細胞中，然后將這些修飾后的細胞通過自體干細胞移植植入患者體內。目前正在研發用于治療輸血依賴型地中海貧血(TDT)和重癥鐮狀細胞病(SCD)的慢珠蛋白，有望解決TDT和SCD的根本遺傳原因。

歐盟方面，2018年10月，豆紅蛋白治療TDT和非0/0基因型的上市申請已被EMA受理，加速評估已經啟動。此前，該藥物已獲得EMA授予的治療TDT的孤兒藥資格、快速通道資格和優先藥物資格。在美國，FDA已經授予治療TDT的慢珠蛋白孤兒藥資格和突破性藥物資格。在歐盟，豆球蛋白獲批的概率為88%(預計2019年11月獲批)，在美國為70%(預計2021年2月獲批)。上市后，LentiGlobin預計2023年銷售額為11.2億美元。

2018年12月初，藍鳥生物公布了用于治療TDT的豆紅蛋白Northstar-2(HGB-207)和Northstar-3(HGB-212)兩項三期臨床研究的新數據。根據Northstar-2的數據，11例非0/0基因型的患者中，10例患者在接受豆蛋白治療后停止輸血，末次隨訪(治療后3-18個月)血紅蛋白水平為11.1-13.3g/dL，其中豆蛋白產生的血紅蛋白HbA(T87Q)為7.7-10.6g/dL。

競爭格局分析

如果獲得批準，豆紅蛋白將進入一個高度未滿足醫療需求的領域。目前，地中海貧血的唯一治療方法是HSC移植。目前，豆紅蛋白治療SCD計劃于2019年開始三期臨床試驗。如果成功，將進一步擴大豆紅蛋白的市場機會。

目前，多種基因修飾的HSC療法正處于臨床開發階段。比如Orchard Therapeutics公司的OTL-300，類似于豆紅蛋白，旨在糾正-珠蛋白基因，目前在二期臨床。其他基因修飾的HSC療法具有不同的作用機制。——破壞bcl-11a基因，導致胎兒血紅蛋白在生命早期轉化為成人血紅蛋白。破壞這個基因可以促進胎兒血紅蛋白的滯留，恢復紅細胞的功能。針對該基因的治療藥物包括Vertex/CRISPR Therapeutics的CTX-001，該藥物已于2018年7月和11月進入I/II期臨床，用于治療TDT和SCD。此外，Sangamo和Bioverativ針對TDT的ST-400療法已于2018年5月進入I/II期臨床。

(新浪醫學編譯/新生兒)

參考：制藥合作和罕見疾病促使藥物受到關注，因為新的大片預計將于2019年上市