繼今年6月獲批后，俄狄浦斯(通用名：nivolumab注射劑，海外商品名：Opdivo，海外通用名：Nivolumab)已于近日正式上市。這意味著大多數肺癌患者已經能夠在家中使用這種PD-1抑制劑，這是中國大陸國家醫療產品管理局批準的第一種也是唯一一種用于肺癌治療的藥物！毫無疑問，癌癥治療進入免疫治療時代是一個里程碑式的事件。今天，藥明康德微信團隊也將與讀者一起回顧這一新藥不平凡的R&D歷程。

免疫系統與癌癥

用免疫系統對抗疾病至少有300年的歷史。據記載，1718年，一位英國外交官的妻子在伊斯坦布爾觀察到“人痘疫苗”在當地非常流行。這是指將天花患者的痘疤磨成粉末，或者直接從患者身上獲取膿液，使其與正常人接觸。當時有些人并不知道免疫系統的工作機制，但他們知道這樣做可以將天花的死亡率從30%降低到1%-2%。

不久之后，人類在預防天花方面又取得了重大突破。796年，英國皇家學會會員愛德華詹納通過實驗證明牛痘可以使人對天花免疫?！?3名接種過牛痘的個體，即使接種了高危人痘，也不會出現全身癥狀。因此，詹納本人被稱為“疫苗之父”，他的發現啟發了后人對免疫的研究。1882年，伊利亞梅奇尼科夫根據對吞噬作用的觀察，提出了第一個關于免疫的完整理論；路易巴斯德發展了相應的細菌致病理論，也給人類帶來了狂犬病疫苗和炭疽疫苗。

與威廉柯利博士的名氣相比，這些天才因他們的免疫學研究而在全世界獲得了巨大的名氣。但在當時的腫瘤治療領域，很多人都聽說過他的根治術。在分析了大量癌癥病例后，科萊博士發現，惡性腫瘤伴隨的感染似乎給疾病帶來了緩解。其中，鏈球菌引起的丹毒癥狀明顯與軟組織肉瘤的緩解有關。所以，他決定給癌癥患者注射細菌或細菌制品來緩解他們的病情。

1891年，科萊醫生給一名癌癥患者注射了鏈球菌，這名患者的病情超出了外科手術的控制范圍。正如他想象的那樣，病人的腫瘤變小了。于是在接下來的40多年的醫療實踐中，他用類似的方法治療了1000多名癌癥患者，并聲稱在骨瘤和軟組織肉瘤方面取得了卓越的成果。

但質疑的聲音從未停止。一方面，一些注射了細菌或其產品的病人死于敗血癥；另一方面，很多醫生不相信單純的細菌制品能對癌癥治療有任何作用。雖然科萊醫生最終被譽為“免疫療法之父”，但在當時，人們把他的療法稱為“科萊毒素”。隨著放化療的發展，科萊醫生的療法逐漸被人遺忘。與癌癥免疫系統的第一次對抗草草收場。

PD-1：一個幸運的發現

許多重要的科學突破，最初往往來自于幸運的發現。就牛痘疫苗而言，我們現在知道，活性降低的病原體是疫苗研發的一個很好的起點，而詹納當年用來接種的病原體活性已經被自然“滅活”，這是一個極其幸運的事件。90年代，另一個偶然的發現給后世帶來了深遠的影響。

當時，日本是全世界免疫學研究的重要地點之一。許多日本科學家發現了全新的細胞因子，確定了它們的相關受體，闡明了它們的信號通路，為免疫學的進步做出了重要貢獻。京都大學的本庶佑教授是眾多免疫學家之一。他的研究小組已經確定了IL-4和IL-5的cDNA序列，并發現了在抗體形成中起重要作用的AID酶。20多年前，他的研究小組專注于程序性細胞死亡。

一位名叫石田熊靜的研究生接手了這個項目。他們獲得了兩種在特定條件下程序性死亡的細胞系(LyD9，一種造血祖細胞；2，一種T細胞雜交瘤細胞)，并作出了合理的假設，即當程序性細胞死亡啟動時，相應的RNA和蛋白質合成也會啟動。如果我們能找到這些RNA或蛋白質，我們就可能找到在其中起關鍵作用的基因。沿著這個思路，研究人員篩選出了一系列可能與程序性細胞死亡有關的cDNA，其中的第一個基因被命名為PD-1(程序性細胞死亡蛋白1)。

研究人員隨后進行了一系列分析，以確認PD-1基因的表達模式。通過這些數據，他們在論文中指出“PD-1基因的激活可能參與了經典的程序性細胞死亡過程”。由于PD-1在腫瘤免疫治療中的重要地位，該論文至今已被引用1600多次。但當時沒有人意識到這一發現的巨大臨床潛力。

PD-1，免疫系統，癌癥

將人類PD-1與免疫系統聯系起來還需要幾年時間。1999年，本庶佑教授的研究小組決定敲除小鼠的PD-1基因，看看它有什么功能。有趣的是，一半的PD-1缺陷小鼠出現了紅斑狼瘡樣癥狀，這是一種嚴重的自身免疫性疾病?；诖耍芯咳藛T得出結論，這些小鼠的免疫系統被異常激活。也就是說PD-1可以抑制小鼠的免疫系統。

在本庶佑教授的合作下，阿琳夏普教授和戈登弗里曼教授隨后發現了PD-1的兩個配體PD-L1和PD-L2，并闡明了PD-1參與的信號通路。研究表明，PD-1確實可以抑制T細胞的功能，這也證實了本庶佑教授研究小組的推測。更重要的是，研究人員在《Nature Immunology》的一篇論文中指出，“在許多腫瘤細胞系中，PD-L1和PD-L2的mRNA水平是上調的”，這表明該途徑與癌癥有關。

說到PD-1在癌癥治療中的應用，我們不得不提到陳列平教授的名字。1999年，他在梅奧診所的研究小組首次發現了帕金森病-L1(當時稱為B7-H1)。后來，他的團隊用無可辯駁的證據證明PD-L1在腫瘤的存活中起著至關重要的作用。在2002年《Nature Medicine》的一篇論文中，他們還發現PD-L1在黑色素瘤和肺癌中表達，可以促進腫瘤特異性T細胞的凋亡，阻止其攻擊癌細胞。在一個關鍵的實驗中，研究人員還在培養皿中顯示，針對PD-L1的抗體可以逆轉T細胞的這種凋亡！陳列平教授的研究小組在論文摘要中前瞻性地寫道，“這些發現可能會導致基于T細胞的癌癥免疫治療。”

癌癥免疫療法

事實上，這并不是人類第一次想到通過免疫系統治療癌癥。半個多世紀前，諾貝爾生理學或醫學獎獲得者弗蘭克麥克法蘭布爾內特博士提出了癌癥免疫監測理論。據估計，人體內每天會產生多達3000個癌細胞，而正是我們免疫系統的監測和殺傷作用才能阻止它們形成腫瘤。

這個理論聽起來很吸引人，但很少有人能證明。從目前來看，這一點都不奇怪。當時，常規免疫療法主要針對腫瘤特異性抗原。有科學家認為，免疫系統一旦接觸到這些抗原，就會像汽車踩油門一樣，發動機高速運轉，產生對腫瘤的免疫殺傷。但是，正如很多人指出的那樣，腫瘤患者體內早已產生了無數的腫瘤特異性抗原，而這些抗原早就應該踩下油門奔向最大的免疫系統，卻沒有達到預期的效果。這是因為當時的人們并沒有意識到，要讓免疫系統成功工作，就必須卸掉它的“剎車”。

1996年，德克薩斯大學的詹姆斯艾利森教授在癌癥免疫治療領域取得了突破。他的團隊發現CTLA-4蛋白是免疫系統的剎車之一。而抑制CTLA-4的功能確實可以起到抗腫瘤的作用?！诶鲜篌w內，研究人員注射了抑制CTLA-4的抗體，發現老鼠體內的腫瘤迅速縮小。更有甚者，這些小鼠似乎對腫瘤免疫，新植入的癌細胞無法順利在其中生根發芽。這一突破發表在《科學》雜志上。

本庶佑教授和其他學者很快意識到PD-1可能是一種類似的“免疫制動器”，陳列平教授的發現指出了一種可行的方式。2002年，京都大學的本庶佑教授與Ku常波教授合作，證明抑制小鼠PD-1通路可以大大增強其對腫瘤的抵抗力。在PD-L1抗體的作用下，黑色素瘤細胞的生長明顯受到抑制。在缺乏PD-1的小鼠中，黑色素瘤細胞被完全抑制。“這些結果表明.抑制PD-1與PD-L1的結合將有望導致特定腫瘤的免疫治療?！毖芯咳藛T在論文摘要中寫道。

本庶佑教授知道，是時候將這項研究轉化為患者的新藥了。

穿越死亡谷

科學轉化從來都不是一條簡單的道路，本庶佑教授邁出的第一步就遇到了挫折。京都大學和很多以科研為主的機構一樣，在專利申請方面沒有太多經驗，幫不了他。因此，本庶佑教授不得不依靠他在業內的人脈，與小葉制藥合作，申請PD-1免疫療法的臨時專利。

但這并不意味著任何制藥公司愿意幫助開發這種免疫療法。盡管本庶佑教授充滿信心，但他在醫學領域遇到了困難。當時，許多試圖用免疫療法治療癌癥的臨床試驗都以失敗告終，包括與他共同申請專利的小葉藥物。本庶佑教授接觸的所有日本公司都對這一想法表示懷疑，并拒絕承擔R&D的項目。無奈之下，本庶佑教授只能放眼海外。

有趣的是，遠在太平洋之外的Medarex公司對此非常感興趣。總部位于普林斯頓的Medarex擁有業內先進的全人類抗體開發平臺，正在尋找潛在的R&D項目。1999年，這家公司曾與James Allison教授達成合作，研發出一種抗CTLA-4的抗體藥物(這種名為ipilimumab的抗體已于2011年獲得FDA批準，商品名為Yervoy，但在中國大陸尚未獲批)。

Medarex的樂觀最終讓小葉制藥決定參與這個項目。2005年，兩家公司達成合作，共同推進這種免疫療法的臨床研發。

2009年，全球知名藥企百時美施貴寶(BMS)成功收購美達瑞。在這次獨一無二的收購下，這種免疫療法的研發在BMS-936558(后來稱為nivolumab)的名字上有了質的飛躍。

2012年，一項關于《新英格蘭醫學雜志》的研究引起了業界的廣泛關注。在1期臨床試驗中，296名不同類型腫瘤的患者接受了nivolumab治療，取得了前所未有的結果。這種免疫療法對許多不同類型的腫瘤都有效。在本研究中，非小細胞肺癌患者的緩解率為18%，而黑色素瘤患者和腎癌患者的緩解率分別為28%和27%。更重要的是，緩解期患者的療效還很長，有的患者緩解期長達一年以上。055-79000指出，這是免疫療法30年來交出的最好成績。次年，《新英格蘭醫學雜志》雜志將癌癥免疫療法列為“年度科學突破”。

Nivolumab (Nivolumab注射劑，即俄狄浦斯)之后的研發過程并沒有讓等待這種創新療法的患者失望。2014年7月4日，這種新藥在日本首次獲準上市，成為全球首個獲得監管機構批準的PD-1抑制劑。如今，它已在全球超過65個國家和地區獲批上市，為大量患者帶來了希望。在晚期非小細胞肺癌的治療中，從全球多個臨床試驗中獲得的真實世界數據證明，它在不同國家的患者中具有相同的療效和安全性。在長期隨訪中，俄狄浦斯治療晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率達到16%，明顯好于以往不足5%的數據。

加速來到患者身邊

在政府諸多利國利民的新改革下，創新藥的審評審批取得了諸多突破，海外新藥來到患者手中的速度近年來也有了顯著提升。2017年12月，《科學》發布。對惡性腫瘤等疾病能夠取得明顯臨床優勢的創新藥，有望獲得優先審評審批。Diovo從這些創新政策中受益匪淺。

隨著PD-1抑制劑的第一個關鍵的3期臨床試驗在中國大陸開始，CheckMate-078招募的90%的患者來自該地區。預設的中期分析結果表明，使用俄狄浦斯的生存效益是顯著的。與化療相比，俄狄浦斯可以降低32%的死亡風險。無論PD-L1是否表達，所有鱗狀細胞癌和非鱗狀細胞癌患者都可以獲得生存益處。這也使Odivo成為第一個經III期臨床試驗證明可為中國大陸晚期非小細胞肺癌患者帶來長期生存益處的PD-1抑制劑。

這些數據與國際大規模臨床試驗結果一致，證實了俄狄浦斯的東西方人群沒有顯著差異。因為中期分析結果優秀，該研究于去年11月被數據監測委員會提前終止，并被中國國家藥品審評中心授予優先審評資格。今年6月15日，俄狄浦斯成為中國大陸首個獲批的癌癥免疫療法，也是目前唯一獲批用于治療肺癌的PD-1抑制劑。距離百時美施貴寶2017年11月提交上市申請，剛剛過去半年多。

值得一提的是，肺癌是我國發病率最高的癌癥，也是癌癥死亡的首要原因。CheckMate-078首席研究員吳一龍教授指出，獲批后，“奧迪沃將為中國的醫生和非小細胞肺癌患者提供新的治療選擇，并使部分患者實現長期生存，具有劃時代的意義”。

造福更多中國患者

我們認為，非小細胞肺癌適應癥的批準，只是奧迪沃惠及中國廣大患者的開始。

也是肺癌。今年8月17日，經FDA批準，這一重量級免疫療法成為近20年來首個針對小細胞肺癌的免疫治療方案。

除了肺癌，肝癌和胃癌是中國第二和第三大癌癥死亡原因。目前，俄狄浦斯在中國大陸尚未被批準用于治療肝癌和胃癌，但世界各地的多項臨床試驗表明，這種重磅炸彈療法也有望為患有這兩種癌癥的患者帶來福音。

在肝癌方面，nivolumab于2017年9月獲得FDA批準，用于此前接受索拉非尼治療的肝細胞癌(HCC)患者。也是迄今為止全球肝癌治療中唯一獲批的免疫腫瘤治療藥物。受支持的CheckMate-040研究顯示，之前接受索拉非尼治療的所有患者的中位總生存期(OS)為15.6個月，而疾病穩定(SD)患者的中位OS為16.7個月。在已經達到緩解(CR或PR)的患者中，中位OS更長，這還沒有達到，長期受益是明顯的。在緩解持續時間(DOR)方面，治療組的數據可以達到19個月，獲益同樣明顯。然而，在沒有接受索拉非尼治療的患者中，所有患者的中位總生存期更長，達到28.6個月。緩解期為17個月。

Nivolumab對胃癌也顯示出積極的療效。ATTRACTION-2臨床3期研究顯示，與安慰劑相比，nivolumab顯著降低了37%的患者死亡風險。此外，nivolumab的客觀緩解率(ORR)為11%，緩解持續時間(DOR)為9.5個月。值得一提的是，nivolumab的3-4級不良反應僅為10%，而由于治療相關不良事件而退出的比例僅為3%，與安慰劑組的2%相似。Nivolumab已在日本等許多東亞國家和地區被批準用于治療不能切除的晚期或復發性胃癌。

縱觀全球，目前俄狄浦斯已獲批17個適應癥，涉及9個腫瘤種類。其與Epilimumab注射液(海外商品名Yervoy)的聯合用藥是全球首個獲得監管機構批準的免疫腫瘤藥物聯合療法，在美國已被批準用于治療黑色素瘤、結直腸癌、腎癌。在諸多記錄下，大量中國患者的未來可期。

從1992年偶然發現藥物靶點，到2014年全球首個創新藥物獲批，再到2018年惠及中國患者，這一突破性的免疫療法走過了26年的漫漫長路。在此，我們向基礎科學家、新藥研究人員、藥品監管部門致以崇高的敬意。是你們的努力、堅持和創新，給中國很多癌癥患者帶來了改寫人生的新機會。

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