日前，在國際期刊《自然免疫學(xué)》發(fā)表的研究報(bào)告中，美國路德維希癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家通過研究確定了一種新的機(jī)制。這種機(jī)制可以通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞，可以抑制免疫反應(yīng))改變細(xì)胞的代謝，使其能夠在腫瘤艱難的微環(huán)境中生存。這種機(jī)制可以被腫瘤中的Treg細(xì)胞利用，也可以被中斷以選擇性靶向Treg細(xì)胞并增強(qiáng)癌癥免疫治療的效果。

研究人員Ping-Chih Ho表示，研究人員很早就知道腫瘤中的Treg細(xì)胞可以保護(hù)癌細(xì)胞免受免疫攻擊，因此打擊Treg細(xì)胞可能對開發(fā)免疫療法至關(guān)重要；然而，目前這類干預(yù)措施面臨的主要障礙之一是系統(tǒng)性抑制Treg細(xì)胞活性會導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)；現(xiàn)在研究人員找到了一種克服這一問題的潛在方法，可以選擇性地靶向腫瘤中的Treg細(xì)胞，并有效抑制嚴(yán)重的副作用。

Treg細(xì)胞在健康組織中起著關(guān)鍵作用，同時(shí)可以抑制自身免疫性疾病，有助于促進(jìn)傷口愈合。然而，Treg細(xì)胞被招募到腫瘤組織后，會阻礙機(jī)體的抗癌免疫反應(yīng)和免疫治療的效果。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的蛋白質(zhì)，它可能有效地驅(qū)動腫瘤中Treg細(xì)胞的代謝變化。在研究了黑色素瘤的小鼠模型后，研究人員發(fā)現(xiàn)，用特殊抗體靶向蛋白質(zhì)可能會提高免疫治療的效率，同時(shí)不會引起自身免疫副作用。

腫瘤的核心部分往往是酸性的，缺乏氧氣和關(guān)鍵的營養(yǎng)物質(zhì)，這將驅(qū)使腫瘤細(xì)胞適應(yīng)這種代謝模式并存活下來。何研究員和他的團(tuán)隊(duì)推測，這些變化可能揭示了乳腺腫瘤中Treg細(xì)胞的特殊弱點(diǎn)。為了找到這些弱點(diǎn)，研究人員對乳腺腫瘤中Treg細(xì)胞的基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了深入分析。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤中Treg細(xì)胞的特殊基因高水平表達(dá)，這些基因主要參與脂質(zhì)攝入和代謝，尤其是CD36基因。在對人類黑色素瘤患者的Treg細(xì)胞進(jìn)行深入分析后，研究人員得到了類似的結(jié)果。

為了闡明CD36在腫瘤Treg細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，研究人員培育了只在Treg細(xì)胞中缺乏CD36基因的小鼠，并將黑色素瘤移植到小鼠體內(nèi)。他們發(fā)現(xiàn)CD36缺陷小鼠的腫瘤負(fù)荷降低，Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能僅在腫瘤中下降，而在小鼠的其他健康組織中沒有變化。CD36的缺乏可誘導(dǎo)腫瘤中Treg細(xì)胞的凋亡，這種凋亡是由線粒體健康和數(shù)量的減少所驅(qū)動的。經(jīng)過深入研究，研究人員發(fā)現(xiàn)CD36可以促進(jìn)PPAR蛋白的活性，而PPAR對于線粒體的功能非常重要。

當(dāng)抗CD36抗體用于治療黑色素瘤小鼠時(shí)，腫瘤中Treg細(xì)胞的水平可以降低，這在具有相同遺傳狀態(tài)的對照組小鼠中沒有發(fā)現(xiàn)。當(dāng)抗CD36抗體與PD-1阻斷劑免疫療法結(jié)合時(shí)，腫瘤的生長將明顯減慢，小鼠的壽命將延長。研究人員用抗體靶向CD36后，不僅給腫瘤中的Treg細(xì)胞帶來了麻煩，而且阻斷了腫瘤維持免疫抑制微環(huán)境的能力，阻礙了免疫治療。

目前，研究人員正在深入研究這項(xiàng)研究的結(jié)果，以開發(fā)潛在的癌癥療法。同時(shí)，他們還想弄清楚如何將CD36的靶向作用與其他干預(yù)措施結(jié)合起來，促進(jìn)腫瘤中Treg細(xì)胞的選擇性失活。與此同時(shí)，研究人員還在尋找哪些含有Treg細(xì)胞的實(shí)體瘤也會依賴CD36存活。

原始來源：

CD36介導(dǎo)的代謝適應(yīng)支持腫瘤中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存活和功能。自然免疫21，298308(2020)。doi:10.1038/s41590-019-0589-5

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