昔日，Kymera公司進行了首屆研發(fā)驲（RD Day）舉止。該公司是正在靶向卵白降解療法開辟范疇的當先生物技巧公司之一，現(xiàn)階段曾經有3款卵白降解劑取得FDA同意進入臨床開發(fā)階段。卵白降解療法是現(xiàn)階段新藥研發(fā)的熱點范疇之一，正在研發(fā)日上，Kymera豈但先容了曾經跟行將進入臨床開發(fā)階段的翻新療法，借先容了該公司正在開辟靶向p53旌旗燈號通路的卵白降解療法開辟和組織特異性卵白降解劑方面的最新進展。昔日，藥明康德內容團隊將與讀者分享Kymera公司研發(fā)日上的精彩內容。

靶向卵白降解經由過程將靶點卵白與E3泛素連接酶聯(lián)合正在一路，增進靶點卵白被蛋白酶體降解。這一基于2004年諾獎發(fā)明的技巧無望大幅度擴展可以靶向的卵白靶標。

有潛力醫(yī)治多種自身免疫性疾病的IRAK4卵白降解劑

該公司的IRAK4靶向卵白降解劑曾經進入1期臨床試驗階段。IRAK4是Toll樣受體（TLRs）跟IL-1受體介導的炎癥產生中的關鍵性卵白。這些旌旗燈號通路的異常是多種炎癥性疾病的潛伏機制，包羅類風濕性關節(jié)炎、特應性皮炎、化膿性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa）等等。

此前頒布的單次劑量遞增（SAD）臨床試驗中期結果顯示，正在安康志愿者中，單劑KT-474劑量依賴性降低IRAK4程度，正在檢測的最高3個劑量可能將外周血單核細胞中的IRAK4程度降低跨越95%。

▲單劑KT-474可降低IRAK4程度跨越95%（圖片起源：Kymera官網）

正在研發(fā)日上，該公司頒布了KT-474的屢次劑量遞增（MAD）的臨床試驗數(shù)據(jù)。實驗結果顯示，逐日一次用藥，可能簡直完整降解外周血單核細胞中的IRAK4。

▲逐日一次用藥，KT-474可以保持IRAK4的長期跟簡直完整降解（圖片起源：Kymera官網）

KT-474豈但可能顯著降低血漿中的IRAK4程度，借可以將皮膚中的IRAK4程度降低到瀕臨沒法檢測到的程度，為醫(yī)治與皮膚相關的炎癥性疾病奠基了根底。

▲KT-474顯著降低皮膚中的IRAK4程度（圖片起源：Kymera官網）

該公司估計將正在來歲第一季度，正在特應性皮炎跟化膿性汗腺炎患者中啟動臨床試驗，估計正在來歲年中取得開端數(shù)據(jù)。

同時降解多個靶點的卵白降解抗癌療法

正在研發(fā)日上，該公司借先容了一款稱為IRAKIMiD的翻新卵白降解療法。醫(yī)治多發(fā)性骨髓瘤的免疫調節(jié)藥物（IMiD）的一個緊張作用機制是經由過程與E3連接酶CRBN聯(lián)合，轉變它辨認的底物特點，促使它降解Ikaros跟Aiolos等與腫瘤細胞增生相關的卵白。而IRAKIMiD將IMiD化合物跟與IRAK4聯(lián)合的份子毗鄰正在一路，發(fā)生的候選藥物豈但可能增進IRAK4的降解，同時借可以增進Ikaros跟Aiolos的降解。這類療法可以克制照顧MYD88基因突變的彌漫性年夜B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞中的冗余促生計旌旗燈號通路，到達更好的抗癌后果。

正在植物試驗中，名為KT-413的IRAKIMiD作為單藥，顯示出顯著的抗癌活性，包羅讓有些植物體內的照顧MYD88漸變的腫瘤完整消失。并且，它與布魯頓激酶抑制劑、BCL-2抑制劑和Rituxan聯(lián)用，均顯示出優(yōu)越的抗癌活性。

Kymera公司籌劃將正在復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤患者中展開1期臨床試驗，磨練它的安全性跟開端療效。該公司指出，KT-413有潛力成為針對照顧MYD88漸變的DLBCL患者的首個精準療法。

靶向STAT3的卵白降解劑

STAT3是一種轉錄因子，可以被分歧的細胞因子跟生長因子受體激活，也能夠因為致癌融會卵白跟STAT3本身的漸變而被激活。它正在增進腫瘤發(fā)展跟轉移方面存在多方面的作用。適度活化的STAT3長期以來被認為是一個“不成成藥”靶點，而靶向卵白降解為辦理這一靶點的“不成成藥”性供給了一個新策略。

▲STAT3正在腫瘤生計跟發(fā)展方面存在多種作用（圖片起源：Kymera公司官網）

Kymera公司靶向STAT3的卵白降解劑KT-333曾經正在多種臨床前腫瘤模子中，招致腫瘤完整而且長期的消弱。

▲靶向STAT3的卵白降解劑KT-333正在臨床前腫瘤模子中招致腫瘤完整跟長期消弱（圖片起源：Kymera公司官網）

并且該公司的臨床前研討顯現(xiàn)，STAT3靶向降解劑可能轉變腫瘤微情況特點，讓腫瘤反抗PD-1抗體更加敏感。

KT-333曾經取得FDA同意展開臨床試驗，估計正在復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤患者中停止的1期臨床試驗將正在來歲開展。

除正在癌癥中起到緊張作用中，STAT3的激活借正在多種慢性炎癥性疾病跟纖維化疾病中起到緊張作用。

Kymera公司的STAT3卵白降解劑正在系統(tǒng)性硬化癥、關節(jié)炎跟中樞神經體系炎癥的動物模型中顯著減緩了疾病癥狀，顯現(xiàn)出它們正在醫(yī)治炎癥性疾病方面的潛力。

規(guī)復p53功用的卵白降解劑

TP53是有名的抑癌基因，正在良多癌癥中，TP53基因的漸變招致p53功用缺失或許失常，誘發(fā)癌癥的發(fā)生。不外Kymera公司指出，瀕臨50%的腫瘤中p53卵白并不產生變異，而名為MDM2的E3泛素連接酶的適度抒發(fā)跟擴增會加強p53卵白的降解，招致它們的失活。是以，靶向降解MDM2，能夠規(guī)復p53的活性，成為醫(yī)治多種癌癥的新手腕。

該公司開辟的靶向MDM2的卵白降解劑KT-253正在臨床前試驗中，曾經顯示出優(yōu)于MDM2小份子抑制劑的活性，可能不變p53的程度，而且招致癌細胞的殞命。平常MDM2小份子抑制劑的利用會招致細胞經由過程反應通路，天生更多的MDM2卵白，招致小份子抑制劑生效。而KT-253因為靶向降解MDM2卵白，可以克制這一反應通路的影響。

正在動物模型中，單劑KT-253醫(yī)治可以招致長期的腫瘤消弱。

該公司籌劃正在2022年遞交IND請求，這一卵白降解劑存在醫(yī)治多種血液癌癥跟實體瘤的潛力。

經由過程發(fā)明翻新E3連接酶解鎖新一代卵白靶標

Kymera公司借正在經由過程其獨占的靶向卵白降解技巧平臺發(fā)明翻新E3連接酶，從而為卵白降解劑供給更多對象。該公司指出，限定卵白降解劑使用的一個因素是靶點卵白豈但正在疾病組織中抒發(fā)，借正在安康組織中抒發(fā)。靶向卵白降解劑雖然可能特異性降解靶標卵白，可是也會正在安康組織中發(fā)生反作用。而正在特定組織中抒發(fā)的E3連接酶可能將靶標卵白的降解局限正在特定組織中，從而降低潛伏反作用，而且解鎖一系列新的靶標。

Kymera曾經發(fā)明了一款簡直只正在一種細胞類型中抒發(fā)的E3連接酶。

該公司借發(fā)明了正在癌細胞中普遍抒發(fā)，可是正在一種血細胞中簡直沒有抒發(fā)的E3連接酶。依據(jù)這類連接酶開辟的降解劑可能正在癌細胞中降解靶點卵白的同時，沒有影響血細胞中的靶點卵白抒發(fā)，從而改良了藥物的醫(yī)治指數(shù)。

該公司借將經由過程與內部研發(fā)機構協(xié)作，感性計劃份子膠療法，靶向汗青上“沒法成藥”的靶點。

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