文 | 東南、王不留行
從“無人問津”到“賓至如歸”，歷經20年的開展，mRNA技巧漸漸揭開奧秘的面紗，mRNA藥物成為生物制藥范疇的新晉驕子，也成為了各大制藥公司踴躍結構的緊張賽道。
本文將對國內外mRNA藥物公司、生意業務跟技巧及專利環境停止盤貨。
國際mRNA藥物公司
（1）CureVac
CureVac AG建立于2000年，是第一家勝利將mRNA使用到醫療范疇的公司。CureVac采取的多功能RNA技巧包羅RNActive、RNAntigen、RNArt、RNAdjuvant跟RNAntibody。
CureVac是“mRNA三巨子”（“mRNA三巨子”指Moderna，BioNTech跟CureVac）中建立最早但仍未上市的公司，據2020年6月的外媒動靜，CureVac籌劃赴美IPO；7月21驲，CureVac公布實現6.4億美元的融資。此前，CureVac已與BI、禮來、賽諾菲等公司告竣協作。
2011年，CureVac與賽諾菲巴斯德樹立普遍協作關聯，2014年，單方決意正在mRNA疫苗范疇進一步強化合作伙伴關聯，賽諾菲將開辟一種基于CureVac的RNActive技巧的疫苗。
2013年，CureVac與強生旗下的楊森制藥告竣協作關聯，共同開發mRNA流感疫苗。
2014年，CureVac與勃林格殷格翰（BI）告竣協作，BI將對CureVac的醫治性mRNA肺癌疫苗開展臨床試驗。
2017年10月，CureVac與禮來告竣策略協作，重點開辟跟商業化CureVac的5種腫瘤疫苗產物；同年11月，CureVac與CRISPR合作開發Cas9 mRNA用于體內基因編纂。
2018年，CureVac與Arcturus樹立戰略伙伴關聯，配合發明、開辟跟商業化新型mRNA療法。
2019年，CureVac與Genmab告竣研討協作跟答應和談，該協作將CureVac的mRNA技巧跟專有技巧與Genmab專有的抗體技巧跟專業知識相結合，專注于mRNA抗體產物研發。
2020年7月，CureVac與GSK告竣8.5億歐元mRNA技巧策略協作，單方將協作展開流行癥mRNA疫苗跟單克隆抗體研討。
另外，CureVac曾經由過程與Acuitas協作取得Acuitas的LNP 技巧。
CureVac含共10條mRNA的研發管線，主導名目是應用RNActive技巧免疫治療前列腺癌跟非小細胞肺癌，流行癥mRNA防備疫苗也正在鼎力研發。此中黑色素瘤等適應癥的腫瘤疫苗 CV8102、非小細胞肺癌適應癥的腫瘤疫苗CV9202、狂犬病預防性疫苗CV7202及mRNA新冠疫苗均已進入臨床Ⅰ期。
圖1 CureVac產物管線，來自：CureVac官方網站，
（2）BioNTech
BioNTech AG建立于2008年，致力于開辟更正確、更個性化的免疫療法。基于其獨占的mRNA翻新技巧，BioNTech構建腫瘤免疫，預防性疫苗跟卵白替換三個技巧平臺，借致力于CAR-T跟TCR-T與mRNA的聯合使用、基于蛋白質醫治平臺所開辟的單特異性抗體跟納米技術和新型檢查點免疫調節劑、小份子藥物跟隨同診斷相關產物等。
作為“mRNA三巨子”之一，BioNTech的開展較為快捷，于2019年正在納斯達克上市，與良多生物制藥巨子跟生物技巧公司告竣策略協作關聯，包羅輝瑞、賽諾菲、禮來、基因泰克等。
2015年5月11驲，BioNTech與禮來告竣協作和談，共同開發新型TCR等腫瘤免疫療法，和談總金額高達3億6千余萬美金；5月19驲，BioNTech公布將與丹麥的Genmab公司配合研討與開辟癌癥免疫療法，協作資金高達1500萬美元；同年11月，BioNTech與賽諾菲簽下和談，基于BioNTech公司mRNA研發平臺發明跟開辟數項mRNA腫瘤免疫療法，最高代價15億美金；2019年，BioNTech公布將延伸與賽諾菲對于2015年11月的研討協作，賽諾菲對BioNTech投資8000萬歐元，共同開發基于mRNA技巧醫治實體瘤的腫瘤免疫候選藥物，并將之推向臨床終極實現商業化。
2016年，BioNTech與拜耳告竣協作，開辟針對植物安康的新一代mRNA疫苗跟藥物；同年9月，BioNTech與羅氏旗下的Genentech告竣協作，共同開發特異性新表位的個體化mRNA腫瘤疫苗。
2018年7月，BioNTech與Genevant公布將合作開發5種mRNA醫治計劃，用于醫治醫療需要很下的習見病，且告竣了一系列獨家答應，將Genevant的遞送技巧使用于BioNTech的5個腫瘤學名目；同年10月，BioNTech與輝瑞告竣了策略協作，開辟基于mRNA的流感疫苗。
2020年，BioNTech與輝瑞、復星醫藥告竣協作，共同開發mRNA新冠疫苗，現階段，該疫苗離別正在德國、美國處于 I 期臨床試驗中，復星醫藥獲BioNTech受權的新冠mRNA疫苗正在海內獲批臨床。
BioNTech的臨床管線以腫瘤產物為重心，此中與Genentech聯合開發的個性化mRNA腫瘤疫苗iNeST（BNT122）希望最快，黑色素瘤適應癥進入Ⅱ期臨床階段，多發性骨髓瘤適應癥進入I期臨床階段。
現BioNTech共展開1項臨床Ⅱ期研討、11項臨床I期研討。
圖2 BioNTech產物管線，來自：BioNTech官方網站，
（3）Moderna
Moderna Therapeutics建立于2010年，致力于研發mRNA療法，是“mRNA三巨子”中建立最晚的一個，但正在估值上卻遠超此外兩家公司。Moderna于2018年納斯達克上市，締造了有史以來最大生物技巧IPO的紀錄，估值約76億美元。
Moderna的協作工具大多是藥企巨子，2013年，Moderna與阿斯利康告竣協作關聯，阿斯利康將取得Moderna正在腫瘤跟心血管上結構靶標的優先選擇權。
2015年，Moderna與默沙東便流行癥mRNA疫苗告竣協作關聯，默沙東將取得Moderna的5種候選產物的商業化權利；2016年，Moderna與默沙東再次告竣協作，基于mRNA的個性化疫苗技巧為癌癥供給新思路；2018年，Moderna與默沙東共同開發針對KRAS的mRNA疫苗mRNA-5671。
2016年，Moderna與Vertex簽定總額超3億美元的研發受權和談，Moderna將用個體化mRNA療法醫治囊性纖維化。
Moderna有23條mRNA藥物產物管線，包羅 9個預防性疫苗、4個體系排泄細胞概況療法、2個癌癥疫苗、3個瘤內打針產物、1個部分再生療法及4個體系細胞內療法。現階段共有15個名目進入臨床開發階段，此中屬mRNA-1647、mRNA-4157跟AZD8601希望最快，離別針對巨細胞病毒（CMV）熏染、腫瘤跟心衰及心臟病發生發火，均已進入II期臨床階段。
圖3 Moderna產物管線，來自：Moderna官方網站，
（4）eTheRNA
eTheRNA Immunotherapies建立于2013年，是一家比利時的生物技巧公司，由布魯塞爾自由大學有名免疫學家Kris Thielemans傳授聯同其他合作伙伴創建，依靠其專有的mRNA TriMix平臺開辟免疫療法以醫治癌癥跟流行癥。eTheRNA的TriMix技巧包羅三個mRNA片斷，離別抒發caTLR4、CD40L跟CD70。現階段其針對黑色素瘤的產物管線曾經停止到Ⅱ期臨床階段，針對乳腺癌的產物也曾經進入Ⅰ期臨床。
eTheRNA于2016年取得2400萬歐元的A輪融資，于2020年取得3400萬歐元B輪融資。
2020年6月，eTheRNA與弘遠集團樹立策略協作關聯，弘遠集團將正在投資和談商定的相關前提知足后對eTheRNA停止900萬歐元的股權投資，待股權投資悉數實現后，弘遠集團將取得eTheRNA約13%的B類優先股及一個董事席位。
（5）Translate Bio
Translate Bio建立于2011年，是一家致力于將mRNA轉化為醫治性藥物的mRNA醫治公司。Translate Bio總部位于美國馬薩諸塞州，于2016年11月以RaNA Therapeutics的名義注冊建立，2017年6月改名為Translate Bio，其應用專有的MRTTM平臺（最初由Shire開辟，2016年被Translate Bio收買）開辟mRNA療法的候選產物。
2018年，Translate Bio正在納斯達克上市，同年，Translate Bio與賽諾菲樹立協作關聯，將應用突破性的mRNA平臺技巧，開辟針對多款傳染性疾病的mRNA疫苗；2020年3月，單方便2018年告竣的和談繼承合作開發用于新冠病毒肺炎mRNA疫苗。
但從管線上看，Translate Bio次要產物結構仍以醫治型產物為主，此中醫治囊性纖維化的產物MRT5005希望最快，現階段曾經進入了臨床階段。
圖4 Translate Bio產物管線，來自：Translate Bio官方網站，
（6）Ethris
Ethris建立于2009年，是一家專注于呼吸系統疾病的mRNA醫治開辟企業。Ethris應用其初創的SNIMRNA技巧平臺，間接將mRNA導入病灶部位。現階段，Ethris一切管線產物均處于臨床前階段，此中ETH42希望最快，用于醫治原發性纖毛沒有動綜合征（Primary Ciliary Dyskinesia，PCD）。
2017年，Ethris與阿斯利康告竣告竣為期5年的mRNA研討協作，阿斯利康旗下的MedImmune及Innovative Medicines（IMED）單位將取得SNIMRNA技巧專用權，開辟呼吸系統藥物產物，用于醫治哮喘、慢阻肺跟特發性肺纖維化。
圖5 Ethris產物管線，來自：Ethris官方網站，
（7）Argos
Argos Therapeutics建立于1997年，由諾貝爾獎得主Ralph Steinman創建，其核心技術平臺Arcelis是一種正確的免疫治療技巧，可能應用從患者腫瘤中離散的mRNA去對患者的抗原呈遞細胞停止基因編纂，使抗原呈遞細胞發生腫瘤特異性的抗體，以激活人體對腫瘤的免疫反應，合用于多種癌癥跟傳染性疾病的醫治。
Argos 早正在2012年便籌劃正在納斯達克上市，但因為市場行情等緣故原由3月即公布退出IPO，直至2014年，Argos于納斯達克上市。
2015年4月，Argos與萊美（香港）有限公司簽定答應經營權和談，萊美制藥將取得正在中國大陸、香港、臺灣跟澳門地區出產、開辟跟商業化運作AGS-003的權力。但天有不測風云，2017年，萊美藥業發布公告，稱其持有的Argos股分群體資產減值而招致公司業績漸入佳境，引出Argos重磅正在研產物AGS-003后果并沒有悲觀，繼而Argos股價呈現狂跌。
2018年4月，Argos正在納斯達克的場外交易所OTCQB上市，但股價環境仍沒有悲觀；8月，Argos關停另一艾滋病免疫治療候選藥物AGS-004的Ⅱ期臨床實驗；11月時Argos提交停業請求。
現階段，據Argos官網顯現，其用于醫治轉移性腎細胞癌（mRCC）候選藥物AGS-003仍處于3期臨床試驗階段。Argos曾依照臨床試驗籌劃估計該產物將于2016年中期實現臨床三期研討、2017年中期取得FDA同意。
圖6 Argos產物管線，來自：Argos官方網站，
（8）Tiba Biotech
Tiba Biotech建立于2017年，是一家新興mRNA疫苗企業，依靠于麻省理工學院Koch研究所、Whitehead研究所跟波士頓兒童醫院為期5年多的試驗研討籌劃而建。Tiba Biotech致力于應用復制子RNA技巧平臺，為人類跟植物安康開辟更平安、可承擔的疫苗跟相關診斷設備。
其正在研發的產物曾經正在一系列的動物模型中證明了對埃博拉病毒、H1N1病毒及其他致命性熏染的護衛。現階段，Tiba Biotech初期生產線集合正在疫苗上。
圖7 Tiba疫苗，來自：Tiba Biotech官方網站，
（9）Arcturus
Arcturus Therapeutics建立于2013年，總部位于加利福尼亞州圣地亞哥，是一家RNA制藥公司，致力于開辟核酸藥物去醫治已被知足需要的疾病。Arcturus應用其專有的LUNAR遞送體系跟mRNA計劃跟生產能力可開辟多種mRNA藥物，包羅siRNA、miRNA、ASO、復制子RNA、mRNA、DNA、基因編纂療法。
Arcturus的內部開辟合作伙伴包羅Janssen、Ultragenyx、Takeda、CureVac跟Synthetic Genomics。
2015年，Arcturus與Ultragenyx告竣mRNA醫治習見病的和談，該和談波及總金額高達15.7億美元。
2016年，Arcturus公布與武田制藥（Takeda）協作，開辟基于RNA醫治非酒精性脂肪肝（NASH）跟其他胃腸道（GI）相關疾病的療法。
2017年，Arcturus與強生旗下的楊森（Janssen）公司簽定研討協作跟寰球答應和談，共同開發醫治乙肝的新藥，并與Synthetic Genomics造成策略同盟，共同開發新一代疫苗療法。
2018年，Arcturus與CureVac樹立戰略伙伴關聯，配合發明、開辟跟商業化新型mRNA療法。
2020年4月，Arcturus的LUNAR-OTC跟LUNAR-COVI19獲批臨床，其余產物仍處于臨床前階段。
LUNAR-OTC是一種低劑量，全身給藥的mRNA藥物，它應用Arcturus創新性的信使RNA構建體跟專有的LUNAR遞送體系將OTC信使RNA遞送至肝細胞。
圖8 Arcturus疫苗，來自：Arcturus官方網站，
（10）In-Cell-Art
In-Cell-Art建立于2005年，是一家生物制藥公司，專門從事臨床前跟藥物開辟的解決方案（基于DNA/RNA疫苗或療法），營業更方向于合同研發企業。In-Cell-Art利用其專利核心技術生物分解傳送送體系Nanoaxi資助藥物正在人體中遞送至特定部位。
In-Cell-Art開辟的疫苗跟醫治方式曾經經由過程流行癥模子（HIV、流感、登革熱、塵螨、膿腫分枝桿菌）、癌癥醫治模子（黑素瘤、肝癌、乳腺癌跟宮頸癌）跟醫治模子（肌營養不良、腎衰竭血虛）證明。其產物管線上有16個處于分歧開發階段的Nanotaxi/DNA/RNA疫苗名目，此中14個正在停止的納米軸/DNA疫苗（包羅4個醫治性疫苗跟10個預防性疫苗），2個感染性疾病范疇的Nanotaxi/RNA疫苗。
In-Cell-Art介入CureVac與賽諾菲的協作，美國國防部高等研討計劃局（DARPA）曾選定該研討籌劃并投入3310萬美元資金。
（11）Acuitas
Acuitas Therapeuticsc建立于2009年，是一家生物技巧公司，致力于鞭策核酸療法進入臨床開辟跟商業化，愿景是供給可能完整實現核酸藥物的遞送技巧，從而辦理已知足的臨床需要。
Acuitas的關鍵技術在于開辟基于脂質納米粒（LNP）的核酸醫治藥物運送體系，可使用于開辟疫苗、單克隆抗體、遺傳病藥物及基因編纂療法等，將藥物遞送至身體須要的部位。
正在核酸藥物范疇，最大的應戰就是遞送體系，LNP技巧是現階段核酸范疇使用較為普遍的遞送技巧類型。Moderna跟CureVac均曾與Acuitas協作，取得其LNP技巧的受權，但該協作也曾惹起專利膠葛。Acuitas的該項LNP技巧受權從Arbutus取得，正在Arbutus發明Acuitas將該項技巧受權于Moderna后，籌劃停止此前對Acuitas的受權和談，終極成果是Moderna沒法利用該項LNP技術開發其他產物。而CureVac也與Arbutus展開協作，取得Arbutus的LUNAR遞送技巧平臺受權。
（12）RNAimmune
專注于RNAi藥物研發的生物制藥公司圣諾藥業（Sirnaomics，Inc.）于2020年6月11驲公布，建立自力生物制藥公司RNAimmune，Inc. 。RNAimmune將基于其獨家受權的多肽脂質納米顆粒（PLNP）運送技巧、Sirnaomics規模化的GMP技巧和專有的用于表位猜測跟驗證的人工智能算法（ALEPVA），停止mRNA療法與疫苗研發。
RNAimmune是mRNA醫治跟疫苗范疇的生物制藥公司，應用mRNA作為數據載體，唆使人體發生可能抵御多種疾病的自身蛋白質。RNAimmune基于mRNA的COVID-19疫苗的候選產物已取得世界衛生組織（WHO）的承認，現階段正在與美國國立變態反應與流行癥研究所（NIAID）配合協作，以評價抗COVID-19正在動物模型中的活性。RNAimmune認為其技巧可合用于多種疾病，如針對SARS-CoV-2跟流感的預防性跟醫治性疫苗、新抗原疫苗跟抗體的癌癥醫治、及習見病醫治等。
中國mRNA藥物公司
回顧海內，自2016年中國第一家mRNA制藥公司斯微生物創建以來（注：美諾恒康雖建立于2013年，但該公司最初創建時主營中包效勞，于2018年起頭轉戰研發mRNA腫瘤疫苗），中國制藥緊隨國際趨向，這一細分范疇的希望如火如荼，長三角跟珠三角又一次成為新技巧公司的聚集地。
（1）斯微生物
斯微（上海）生物科技有限公司（簡稱“斯微生物”）建立于2016年5月，是海內較早展開mRNA藥物研發出產的平臺型企業，由美國的海歸博士團隊正在上海張江藥谷所創立，致力于打造中國當先的mRNA藥物平臺跟產物管線。
自2016年建立以來，斯微曾經實現了天使輪跟A輪總計上億元的融資。2020年2月，斯微生物更是獲西藏藥業高達3.51億人民幣的策略投資。
斯微生物基于其存在劣勢的mRNA分解平臺跟LPP納米遞送平臺，展開了多個管線的開辟，產物波及mRNA個體化癌癥疫苗、mRNA流行癥疫苗、卵白缺陷類疾病mRNA藥物跟遺傳病mRNA藥物等，醫治范疇包羅腫瘤免疫、流行癥防備、mRNA引誘干細胞等。
圖9 斯微生物產物管線，來自：斯微生物官方網站，
（2）藍鵲生物
上海藍鵲生物醫藥有限公司（簡稱“藍鵲生物”）建立于2019年4月，專注于mRNA藥物初期翻新研討，創始人團隊來自哈佛大學、耶魯大學、瑞典卡洛林斯卡醫學院，藍鵲生物正在上海江灣、美國休斯頓均設有實驗室。
藍鵲生物的RNApeutics平臺是一步式自動mRNA藥物開辟平臺，該平臺應用公司自身出產的mRNA焦點質料停止挑選跟優化，保障mRNA藥物開辟每生產鏈皆只需極低的本錢。RNApeutics平臺使藍鵲生物有才能擴展自身出產范圍，并確保出產的mRNA質量到達臨床前跟臨床研討的GMP級別。
圖10 藍鵲生物產物管線，來自：藍鵲生物官方網站，
正在新冠病毒肺炎疫情防控的關鍵時期，藍鵲生物與復旦大學生命科學學院跟從屬中山病院林金鐘團隊結合上海交通大學徐穎潔團隊對新冠病毒mRNA疫苗開展研討，現階段處于臨床前階段。
圖11 藍鵲生物與復旦大學對新冠病毒mRNA疫苗的研討計劃，來自：上海藍鵲官方網站，
（3）美諾恒康
太倉美諾恒康生物技巧有限公司（簡稱“美諾恒康”）建立于2013年，創始人為吳晨衍，曾任輝瑞資深首席科學家。美諾恒康是一家腫瘤疫苗研發商，自立研發mRNA腫瘤疫苗產物，次要使用于胰腺癌、直腸癌跟肝癌等范疇。另外，美諾恒康借供給DNA克隆、DNA提取、細胞培養、重組卵白跟重組抗體等研討效勞。與其他的mRNA研發公司分歧，美諾恒康之外包效勞發跡，正在腫瘤疫苗漸漸成為生物技巧熱點范疇后，于2018年起頭轉戰研發mRNA腫瘤疫苗，且僅正在1年后便實現了mRNA腫瘤疫苗的觀點驗證。
美諾恒康從腫瘤相關抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）探求靶點，開辟通用醫治型疫苗，且正在通用醫治型mRNA疫苗大將媲美“mRNA三巨子”。2020年4月，渾大明韻與美諾恒康簽定投資框架和談，渾大明韻將分兩批前后注資跨越5000萬元投入到美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗研發名目中，海內首家通用型mRNA腫瘤疫苗的美諾恒康正式落戶廈門。
正在新冠肺炎疫情期間，美諾恒康吳晨衍團隊也積極參與到研發新冠肺炎防備型mRNA腫瘤疫苗中，現階段，該項目標植物藥效學試驗正在軍事醫學科學院展開研討。
（4）艾博生物
姑蘇艾博生物科技有限公司（簡稱“艾博生物”）于2019年1月建立，創始人為英博，曾正在Moderna處置mRNA疫苗研發事情，存在多年資深從業履歷跟技巧靠山。艾博生物專注于專注于mRNA 疫苗研發、份子計劃、遞送體系等技巧范疇，致力打造基于mRNA遞送體系的制藥技巧平臺，是現階段海內獨一存在mRNA藥物工業化產業化跟美國FDA申報履歷的團隊。
據天眼查顯現，距建立僅1年多工夫，艾博生物便正在2020年2月實現首輪股權融資，投資方為泰福本錢。
新冠肺炎疫情爆發以來，艾博生物依靠自身科研劣勢，聯手軍事醫學科學院、沃森生物等踴躍促進疫苗研發相關事情。現階段，其配合研制的新型冠狀病毒mRNA疫苗（ARCoVax）是海內首個獲批展開臨床試驗的mRNA疫苗，實現了我國mRNA疫苗“整”的沖破，該疫苗的Ⅰ期臨床研討于6月25日入組，Ⅱ期臨床試驗將正在廣西停止。
（5）篤信生物
深圳篤信生物科技有限公司（簡稱“篤信生物”）建立于2019年11月，創始人李林鮮博士師從Moderna創始人Robert Langer傳授，正在mRNA特殊是LNP遞送技巧范疇擁有多年臨床前藥物研發履歷，曾于2019年9月與麻省理工Daniel Anderson傳授、Robert Langer傳授等人配合正在Nature Biotechnology頒發一項緊張研究成果，展現了一種可能計劃跟制備mRNA藥物遞送載體的平臺技巧，經由過程這個平臺，技巧研討職員開辟出一種新型脂質納米粒載體，可以用來遞送反抗癌癥的mRNA疫苗。
篤信生物依賴國際當先的LNP遞送技巧平臺，正在習見病、腫瘤醫治性疫苗、腫瘤免疫治療加強劑、感染性疾病防備疫苗四大標的目的構建研發管線，是海內為數不多針對習見病開辟mRNA疫苗的草創公司。現階段該公司有多項實驗同步進行，部門曾經進入臨床前研討。
（6）深圳瑞吉
深圳市瑞吉生物科技有限公司（簡稱“深圳瑞吉）建立于2019年9月，深圳瑞吉立足于mRNA基因藥物跟療法范疇，致力于研發mRNA翻新藥物與新型基因療法，籠罩癌癥、流行癥跟習見病藥物等醫治范疇。深圳瑞吉的mRNA疫苗技巧正在功能，開辟速率和出產可擴展性跟可靠性方面存在潛伏劣勢。現階段，該公司正在開辟9種預防性mRNA疫苗，停止7項Ⅰ期研討，同時借供給核苷及核苷酸范疇內的客戶定制效勞。
據天眼查信息顯現，深圳瑞吉生物與深圳篤信生物配合開設深圳市瑞吉篤信生物科技有限公司，深圳瑞吉為控股方。
（7）麗凡達生物
珠海麗凡達生物技巧有限公司（簡稱“麗凡達生物”）建立于2019年6月，是一家創新型mRNA藥物研發企業。公司擁有國際進步前輩的mRNA出產平臺及體內藥物遞送平臺，供給傳統醫學跟現有藥物不克不及到達的醫治手腕，知足用藥需要。醫治范疇包羅流行癥疫苗、腫瘤疫苗、習見病、及其他卵白缺陷類疾病；也可以使用于美容及抗衰老等范疇。
早正在2017年，該公司便專注于mRNA技巧研發，正在藥物計劃、出產跟制劑遞送方面已請求多項發明專利，并引進了海歸博士經受主干，技巧平臺搭建較為扎實。2020年1月獲股權融資，投資方為天優投資、橫琴金投、康橙投資及麗珠集團。
正在此次疫情暴發后，麗凡達生物創始人彭育才帶領團隊僅用8天工夫便勝利研制出mRNA新冠病毒疫苗尺度樣品，并經由過程與軍事醫學科學院、廣東省試驗植物監測所、澳門科技大學等深化協作，快捷促進名目研發，于2月1驲托付國度相關單元停止植物實驗跟藥效驗證。
圖12 麗凡達生物產物管線，來自：騰訊新聞，
（8）厚存納米
深圳厚存納米藥業有限公司（簡稱“厚存納米”）建立于2018年11月，位于深圳光明區留學人員創業園內，致力于扶植納米遞送、mRNA分解、疫苗轉化三大平臺，是海內較早專注于mRNA納米遞送、mRNA病毒疫苗、mRNA腫瘤疫苗藥物研發的企業。現階段，厚存納米已累計提交4項發明專利跟1項實用新型專利。
mRNA藥物研發的關鍵在于遞送技巧，厚存納米其以自立翻新研發的LLLRNA納米遞送技巧為焦點，慢慢實現技術產業轉化，技巧的使用場景包羅腫瘤疫苗、CART療法、傳染性疾病疫苗、習見病醫治、基因編纂等，現階段已與上海細胞醫治集團簽署協作和談，與香港大學、深圳進步前輩研究院協作親密。
圖13 厚存納米產品線
來自：厚存納米官方網站，
面臨疫情，厚存納米藥業與上海細胞醫治集團已根本實現mRNA納米遞送研發平臺的扶植，摸清mRNA體外分解的技巧門路，并實現裸鼠體內的抒發后果驗證。厚存納米后續將借助中國科學院深圳進步前輩技巧研究院、香港大學等平臺，放慢驗證mRNA分解平臺、mRNA遞送平臺和mRNA疫苗的體內免疫后果，進一步鞭策新冠mRNA疫苗研發。
（9）其他
除mRNA藥物研發公司以外，另有基于mRNA序列計劃算法的公司，幫助mRNA藥物的研發。
上海本導基因基因技巧有限公司經由過程當先的類病毒體BDmRNA遞送技巧實現CRISPR等基因編纂對象平安、高效的遞送，其mRNA遞送與基因編纂平臺正在腫瘤免疫、再生醫學范疇也存在緊張使用前景。
華大基因自立開辟的Dr.Tom交互式講述體系比擬于通例的mRNA轉錄組測序，借可能更周全、更明晰的剖析齊轉錄組闡釋生物學問題，次要針對存在編碼基因功能的mRNA。
另外，百度研究院也重磅推出寰球首個mRNA疫苗基因序列計劃算法LinearDesign，是專門用于優化mRNA序列計劃的高效算法。
國內外結構mRNA療法的制藥公司
輝瑞、禮來、賽諾菲、GSK、阿斯利康等著名藥企皆經由過程與Moderna、CureVac或BioNTech等mRNA藥物公司協作研發的手腕，涉足mRNA藥物范疇。從協作環境看，大多數制藥企業側重結構mRNA醫治型產物，預防性疫苗以新冠疫苗、流感疫苗居多。
表1 國內外公司結構mRNA藥物公司環境
mRNA制藥關鍵技術及專利
mRNA制藥的關鍵技術次要在于兩個方面，一方面是針對活性身分mRNA本身的，另一方面是針對mRNA的遞送體系的。
圖14 mRNA療法示意圖，（a）體外轉錄mRNA的布局（b）代表性mRNA遞送制劑體系（c）mRNA細胞攝取跟卵白抒發進程，來自：參考資料11
對mRNA本身來說，次要關注點是若何增長mRNA的穩定性延伸半衰期、進步翻譯服從跟降低免疫原性，與之有關的關鍵技術次要包羅：
（1）分解的帽子布局類似物跟加帽酶可能不變mRNA并經由過程聯合于真核翻譯肇端因子4E（EIF4E）進步卵白的翻譯服從
（2）位于5’-UTR跟3’-UTR非翻譯區的調控原件可能不變mRNA并進步卵白翻譯服從
（3）多聚A尾可能不變mRNA并進步卵白翻譯服從
（4）潤色的核苷酸可能降低天然免疫反映并進步翻譯服從
（5）離散/純化技巧：RNase III處置懲罰跟快捷卵白液相色譜純化技巧降低免疫激活小型并進步翻譯服從
（6）序列跟/或密碼子優化技巧進步翻譯服從
各個公司踴躍結構上述技巧范疇的專利，以進步正在mRNA制藥范疇的位置。
Moderna的創始人之一Rossi博士曾取得一個專利US8802438，該專利護衛一種可能引誘多能干細胞（iPS）的RNA組合物，此中RNA的胞嘧啶（C）跟尿嘧啶（U）離別用5-甲基胞嘧啶跟假尿嘧啶替換。這類潤色可能進步mRNA的穩定性。無獨有偶，正在中國北京大學梁子才傳授跟杜權傳授的受權專利“一種潤色的小滋擾核酸及其制備方式”中，取舍的潤色位點也是胞嘧啶跟尿嘧啶，而且潤色后的小滋擾核酸存在進步的血清穩定性。那解釋特定位點的胞嘧啶跟尿嘧啶很能夠關于RNA的穩定性起著緊張作用。
正在上述專利的根底上，ModeRNA進一步開辟了改進mRNA的技巧以降低外源mRNA進入體內之后惹起的免疫應對，該技巧計劃是利用1-甲基假尿苷對RNA停止潤色，現階段曾經取得美國專利同意（US9428535）。
若是看Translate Bio正在mRNA方面的專利，則次要是經由過程正在mRNA的5’端跟3’端參加非翻譯區（UTR）去改良mRNA正在細胞內的穩定性跟翻譯服從的。
例如WO2012075040，公然了一種潤色的mRNA份子，包括編碼目標卵白的編碼序列跟5’-UTR序列，限制了5’-UTR序列。這個家族的專利現階段次要正在美國失掉了受權，包羅US08853377、US09956271、US09061021，估計將于2031年11月29驲到期。
而關于BioNTech RNA Pharmaceuticals來講，其經由過程降低mRNA份子中U（尿苷酸）的含量去實現降低mRNA免疫原性的后果，例如WO2017036889，該家族請求雖然現階段皆不受權，但該當是比力緊張的一個專利結構，進入了澳大利亞、加拿大、歐盟、日本跟美國等主流國度或地域。
BioNTech也經由過程正在5’端加帽跟3’-UTR的方法晉升mRNA的穩定性，例如WO2019175356便供給了一種5’端加帽的化合物，而WO2017059902則限制了3’-UTR的序列。
關于遞送體系來講，次要關注點是增長靶向遞送服從、進步轉染服從跟降低毒性。
為了將mRNA勝利轉運至靶向組織器官并經由過程細胞膜進入靶細胞，平常須要特定的遞送體系去資助mRNA達到靶器官。由于RNA是照顧負電荷的生物大分子，基于這類理化性子，正在RNA制藥范疇主流的遞送體系多是基于脂質體跟陽離子聚合物的，正在mRNA制藥中也沒有破例。
圖15 mRNA疫苗次要遞送方法，來自參考文獻12
ModeRNA最初是從Acuitas取得了LNP（脂質納米顆粒）的遞送技巧，同時也正在開辟本人的遞送體系。
WO2017049245就是如許一個與RNA藥物遞送有關的專利家族。這個專利家族護衛的是由一種新的脂質與其他脂質如磷脂、布局脂質跟PEG脂質構成的納米顆粒組合物；進一步天借護衛了包括用作醫治或防備目標的RNA份子的納米顆粒組合物，用以調整細胞中多肽、卵白或基因的抒發。
WO2017099823波及一種存在低毒性的、對血液消除沒有敏感的脂質納米顆粒組合物，此中包括編碼卵白的mRNA。
WO2018089540也波及一種脂質納米顆粒組合物，其包括可電離的脂質跟布局脂質，和穩定劑。該脂質納米顆粒可用于向哺乳動物細胞或器官遞送作為醫治試劑跟防備試劑的mRNA以調整多肽、卵白、RNA或許基因抒發，用于醫治自身免疫性疾病、糖尿病、神經退行性疾病、心血管和代謝性疾病。此外借公然了制備這類脂質納米顆粒的方式及挑選取得穩定劑的方式。
Translate Bio也是次要采取脂質顆粒遞送mRNA。例如WO2016004318便供給了一種將脂質納米顆粒制劑跟mRNA停止包封的改善方式。WO2011068810 波及一種靶向肝臟遞送mRNA的脂質組合物，此中的脂質包括一種或多種陽離子脂質、一種或多種非陽離子脂質、一種或多種基于膽固醇的脂質及一種或多種PEG潤色的脂質，而且終極取得的納米顆粒的尺寸小于100nm。
此外也波及經由過程高分子如PEI等停止mRNA遞送的方式，如WO2012170930。
BioNTech的mRNA遞送技巧也是次要基于脂質體跟陽離子多聚物的，例如WO2019077053、WO2016045732、WO2018010815、WO2020069718、WO2016155809等專利家族。
比擬于外企正在專利結構方面的大馬金刀，海內企業正在知識產權護衛上略顯守舊，除太倉美諾恒康、珠海麗凡達、厚存納米、康希諾檢索到公然的專利（請求）中，其他mRNA藥企至本文成稿之驲已檢索到公然的專利（請求）信息。
正在mRNA藥物產業化方面，CureVac、ModeRNA、BioNTech等公司皆曾經樹立了合乎GMP尺度的生產線，并且這幾大公司也皆正在擴建mRNA出產范圍，以知足更大的臨床需要。正在mRNA藥物的生產工藝方面，至少從國際上看，技巧該當是趨于成熟的。
跟著mRNA潤色跟制劑技巧的不休沖破，mRNA制藥產業日漸成熟；除此之外，作為mRNA制藥，依然須要樹立體系的檢測剖析、質控跟驗證等技巧計劃。而作為一個基于新技巧的范疇，進入本范疇的技巧門坎依然較下，核酸藥物范疇的成熟型人材較少，那也是現階段大多數企業望而生畏的緣故原由。
參考資料：
1 各公司官方網站：
（1）CureVac官方網站，
（2）BioNTech官方網站，
（3）Moderna官方網站，
（4）eTheRNA官方網站，
（5）Translate Bio官方網站，
（6）Ethris官方網站，
（7）Argos官方網站，
（8）Tiba Biotech官方網站，
（9）Arcturus官方網站，
（10）In-Cell-Art官方網站，
（11）Acuitas官方網站，
（12）圣諾制藥官方網站，
（13）RNAimmune官方網站，
（14）斯微生物官方網站，
（15）藍鵲生物官方網站，
（16）深圳瑞吉官方網站，
（17）厚存納米官方網站，
（18）渾大明韻官方網站，
（19）本導基因官方網站，
（20）華大科技光方網站，
（21）天眼查官方網站，
2 CureVac Sanofi Pasteurand In-Cell-Art Collaborate on a $33.1 Million Project Co-Funded by the U.S.Defense Advanced Research Projects Agency
3 DeepTech深科技，《8家中國RNA公司上榜！CB Insights初次宣布中國RNA企業榜單》
4 動脈網，《mRNA醫治當先企業BioNTech登岸納斯達克，這個范疇為什么被看好？》
5 動脈網，《與mRNA疫苗研發前沿同步，美諾恒康從腫瘤相關抗原探求靶點，開辟通用醫治型mRNA癌癥疫苗》
6 人民看點新媒體，《新冠疫苗研發，正在橫琴粵澳中醫藥產業園取得沖破》
7 珠海市人民政府辦公室，《mRNA疫苗跟腺病毒載體疫苗研制取得新沖破，珠海麗凡達刷新疫苗研發“進度表”》
8 騰訊新聞，《寰球首例！新冠疫苗正在植物體內發生抗體，海內生物公司或建功》
9 研發客，《首個上市產物花落誰家，光影·進擊的mRNA行業系列（下）》
10 鳳凰網，《最快16分鐘可優化mRNA疫苗序列穩定性，百度研究院重磅推出LinearDesign算法》
11 Yuhua Weng ChunhuiLi Tongren Yang Bo Hu Mengjie Zhang Shuai Guo Haihua Xiao Xing-jie Liang Yuanyu Huang The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscapeBiotechnology Advances 40 (2020)107534
12 Norbert Pardi MichealJ. Hogan Frederick W. Porter Drew Weissman mRNA vaccines---a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug discovery (17) 2018261