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I期臨床試驗是驗證創新藥物藥性的結果，也是驗證一個品種能否最終成為藥物的開始。對于I期臨床試驗，非臨床專業人員大多停留在“健康受試者、幾十個病例、耐受性和安全性”的表面概念，對該期的實踐和具體內容不甚了解。在此，筆者根據多年的項目參與經驗和對指導原則的學習，總結了I期臨床階段的核心試驗及其內容，希望能讓讀者探討I期臨床階段臨床開發的具體工作。

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I期臨床試驗簡介

傳統意義上的I期臨床試驗是初步的臨床藥理學和人體安全性評價，是在大量非臨床實驗室研究的基礎上，將新藥應用于人體的試驗。

其目的是了解劑量反應和毒性；進行初步的安全性評估，研究新藥的耐受性和藥代動力學，以便提供初步的給藥方案；受試者一般為健康志愿者，特殊情況下也選擇患者作為受試者；方法：開放、對照、隨機、盲法。被試人數為20~30人。

要介紹I期臨床試驗的內容，就要從如何申請說起。2018年1月，藥監局發《新藥I期臨床試驗申請技術指南》。在指南中，臨床工作首先要求介紹總體研究方案，即臨床試驗方案的設計依據。主要內容包括擬采用的適應癥、受試者數量、給藥方案、藥物安全性評價方法、風險控制方案等。這里重點介紹以下非臨床研究成果和臨床方案設計。

非臨床研究結果

這一部分主要分為三個部分，即藥理學、毒理學和藥代動力學。藥理學應包括用于表明療效的已完成的非臨床試驗的結果。毒性應在安全藥理試驗、單劑量毒性試驗、重復劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌試驗和其他毒性試驗中分項列出；如果有些研究還沒有開展或者不需要開展，就要說明理由和依據。非臨床藥理學應包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)。

臨床試驗方案

該方案主要包括以下信息：1)研究背景，簡述藥物的適應癥，以及現有的藥物臨床療效和安全性數據(如有)；2)測試目的；3)預期參加的受試者人數；4)納入標準和排除標準的描述；5)給藥方案的說明，包括持續時間、初始劑量、劑量增加方案和終止條件、給藥方案以及確定首次劑量的依據和方法的說明；6)對受試者安全性評價至關重要的測試指標、相關測試細節，如受試者的生命體征和必要的血液生化監測；7)懸浮研究的毒性判斷原則和試驗懸浮標準。

該方案依次由三部分組成，即單劑量耐受性試驗方案、單劑量藥代動力學試驗方案和連續給藥藥代動力學試驗方案。PS:現在一期臨床期間一般會做一些食品和藥物的小臨床試驗。

圖1.1 《新藥I期臨床試驗申請技術指南》

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首次臨床試驗MRSD

在中國申請I期臨床試驗不一定是某個藥物的首次臨床試驗申請，但藥物首次臨床試驗的內容更能體現申辦方對該品種的整體控制和發展策略。

首次臨床試驗是創新藥物研發過程中的重要里程碑之一。首次探索新化合物能否在人體內制成藥物，首次驗證在此之前獲得的所有動物數據與人體的相關性。在物種差異沒有完全明確的情況下，是安全性風險最高的臨床試驗。在臨床試驗之前，初始劑量的選擇是第一個需要回答的問題。

最大推薦起始劑量MRSD

在確定MRSD時，應考慮所有臨床前研究數據，以避免不良反應，快速達到I期臨床試驗的目標。在新化合物進入臨床試驗之前，申請人應完成一系列臨床前研究。包括藥效學研究、動物藥代動力學(吸收、分布、代謝

2012年發表的《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則》提供了一個確定新藥在成年健康志愿者中臨床試驗的最大推薦起始劑量的策略：1)相關動物的NOAEL可以換算成hed，和MRSD；可以通過除以適當的安全系數獲得；2)可將相關動物的暴露量和藥代動力學參數轉換為人體藥代動力學參數，根據預測的人體生物活性暴露量計算人體預期生物效應劑量。一般來說，研究人員應該使用較低的起始劑量。此外，對于臨床前數據的可預測性沒有很好掌握的藥物，使用最低預期生物效應劑量作為初始劑量可能更合適。

首次臨床試驗最大推薦起始劑量的確定應由多個科室和專科討論。應整合所有臨床前數據和既往臨床經驗以及相似化合物或作用機制相同化合物的數據，做出可靠的科學判斷，確保受試者的安全性和試驗設計的合理性。鼓勵申請人與評估機構討論首次臨床試驗中藥物的最大推薦起始劑量。

圖2.1 《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則》

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推薦早期進行的I期臨床試驗

I期臨床試驗，最早開始的通常是單劑量遞增研究(也就是所謂的單劑量爬升)。當數據積累到一定程度，就會進行多劑量、食藥、物料平衡?，F在介紹《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》推薦的幾個早期臨床試驗。

單次/多次給藥劑量遞增研究

單劑量遞增(SAD)研究和多劑量遞增(MAD)研究通常包括安全性耐受性評價和藥代動力學評價。其中，單/多劑量遞增PK研究是首次探索創新藥物在人體內的PK特征，并關聯暴露量與藥物安全性(有時包括藥物療效)關系的研究，可與耐受性研究相結合。SAD研究可以在較寬的劑量范圍內獲得創新藥物的安全性和耐受性、PK特性、劑量比特性、線性范圍等數據。MAD研究可以獲得創新藥物在不同劑量下的安全性和耐受性、PK特性、劑量比特性、線性范圍、時間依賴性、蓄積程度等數據。通過早期臨床藥代動力學研究，可以探索和了解劑量與體內藥物暴露的關系，評價藥物制劑的合理性，指導藥物制劑的優化。為了更早、更好地了解暴露-效應關系，建議在SAD和MAD研究中盡可能考察大劑量范圍內藥物的PK/PD，為后續臨床研究方案的選擇提供依據。對SAD和MAD的早期研究通常在健康志愿者中進行。有時，SAD和MAD研究可以根據藥物特點、適應癥和臨床需要選擇患者進行。

食物影響研究

食物效應研究考察了飯后與不吃飯時相比創新藥物暴露的變化，以及不同類型的飲食對暴露的影響。食物影響研究的結果可用于支持后續臨床研究中藥物和飲食類型或時間的設計和安排，最終指導說明書的撰寫。特別指出，食源性暴露量的變化能否給臨床用藥帶來明顯影響，應結合臨床研究的安全性和有效性結果以及暴露-效應關系的分析進行綜合評價。當食物引起的暴露水平變化對臨床用藥有明顯影響時，需在說明書中注明患者是否可以同時進食或服藥與進食之間的時間窗。如果上市的制劑與臨床研究中使用的制劑不同，建議注意上市制劑的食品影響。

物質平衡研究

物質平衡研究考察了創新藥物在人體內的吸收、代謝和排泄特點，明確了原型藥物及其代謝產物在人體內代謝/消除的途徑和時程。全面認識創新藥物的臨床安全性和有效性具有重要意義。物質平衡研究的結果對藥物相互作用研究和探索性/驗證性臨床研究設計具有重要的參考作用，并為肝/腎功能不全人群研究的必要性提供了依據。建議關注在人體物質平衡研究中發現的新代謝物，這些代謝物在動物實驗中沒有觀察到，以及在其他物種中濃度不成比例的高代謝物。物質平衡研究可通過放射性同位素示蹤法或其他合適的方法進行。

圖3.1 《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》

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I期臨床試驗：PK的設計參數估算

從上述一期臨床內容的介紹中不難看出，PK的研究是一直在線的?，F進一步介紹PK的研究設計、參數估計、研究報告內容。

單次和多次給藥劑量遞增PK研究設計

設計要實現信息獲取的最優化，盡量減少受試者暴露于無意義的研究劑量，基于受試者的安全保護優化研究設計，避免不必要的風險暴露。

研究設計應基于現有非臨床和同類藥物的安全性和有效性信息，重點關注以下內容：受試人群；給藥途徑；初始劑量、最大劑量/暴露量、劑量增加模式；最長給藥持續時間、給藥速度/頻率；同一劑量組中受試者的給藥間隔時間；風險控制計劃；在進入下一個劑量組或下一項研究之前需要評估什么；每個劑量組的樣本量；多次給藥的積累；抽樣設計；安全性和/或有效性的評價指標、評價方法和評價頻率等。

藥代動力學參數的估算

單劑量遞增PK研究的主要PK參數有：Tmax、Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-)、Vd或Vd/F、Kel、t1/2、MRT、CL或CL/F、尿/糞排泄率(如適用)等。應根據具體情況提供相應PK參數的研究結果。

除上述參數外，研究多次劑量增加的PK還包括Cmin、ss、Cmax、ss、Cav、ss、AUC0-、穩態波動系數(DF)、累積因子等。每個PK參數應根據數據分布提供算術平均值、標準差、變異、幾何平均值、最大值和最小值。對于Tmax，應提供中位數和范圍。應根據具體情況提供相應PK參數的研究結果。

研究報告

該報告應為臨床研究的關鍵設計考慮提供設計基礎，如受試者的選擇、樣本量、劑量和估計暴露水平(如有)。

研究報告和附錄應提供個體和平均血藥濃度、藥物-時間曲線(包括半對數曲線)、藥代動力學參數等。并分析劑量-照射比關系。如果在研究中收集了PD指標，應進行適當的PK/PD相關性分析，或者如果適當，應將PK/PD分析用作單獨的分析報告。有了足夠的研究數據，就可以分析以下一個或多個可能影響PK的相關因素，如年齡、性別、種族、體重、肝/腎功能不全、基因多態性、飲食影響、藥物相互作用等。研究報告應能達到研究目的，初步總結創新藥物在人體內的藥代動力學特征，分析劑量-暴露比、藥物蓄積和暴露-效應等。從而為后續臨床研究提供參考。

更多PK研究內容請參考《化學藥創新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學研究技術指導原則》。

圖4.1 《化學藥創新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學研究技術指導原則》

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小結

綜上所述，是作者根據自己參與項目的經驗和學習《指導原則》總結出的創新藥物I期臨床階段的核心試驗和具體內容。I期臨床試驗的開展和結果通常對一個品種的橫向和縱向發展具有明顯的指導意義，能夠在一定程度上反映該品種的發展潛力。尤其是在我國目前的創新藥物開發模式下，對I期臨床的要求更多體現在臨床資源的運營和項目開發的無縫銜接上。但這往往反映了另一個問題，即目前國內的I期臨床試驗大多是快速復制開發的me-too品種，偏向于SOP。試驗中很少加入額外的甚至是創新的臨床開發策略，這種思路會進一步引入二期和三期，最終可能會很快上市，但很難發現藥物在臨床過程中的潛在優勢。然而，這種所謂的潛在臨床優勢很可能只有少數小診所才能實現，但很少有贊助商愿意嘗試。因此，對于I期臨床試驗的開發策略，需要進一步增加一些組合研究設計和嵌套研究設計，以便更好、更全面地了解和開發品種，從而在每個小試驗中實現一定的創新，最終全面實現對I期臨床試驗的真正了解和創新。

參考資料：

1.《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》

2.《新藥I期臨床試驗申請技術指南》

3.《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則》

4.《化學藥創新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學研究技術指導原則》

5.《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》

6.《新藥研發過程中食物影響研究技術指導原則》

7.《創新藥人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》

8.https:///ichWeb/