免疫系統是一個由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質組成的復雜系統，它們協同工作，共同完成預防感染和排除異己的作用。正常情況下，構成免疫系統的各類免疫細胞可以對機體內的自身組織和異己物質進行巡回檢查，并分辨出機體自身組織與外來細胞或物質之間的差異。當異己物質被識別后，后續免疫系統便會被激活，并將其一舉清除。
因此，免疫系統的功能被開發以來，科學家一直希望能夠借助強大的免疫系統來用于癌癥治療，其中大名鼎鼎的“PD-1/PD-L1 抑制劑”，就是利用了免疫系統檢查點的機制。何謂免疫檢查點？這是一類表達在T細胞表面的抑制性分子，當這類抑制性分子與表達在腫瘤細胞表面的配體結合時，將會促使機體的抗腫瘤免疫功能“癱瘓”，這是腫瘤細胞逃避機體免疫細胞殺傷的重要機制！PD-1/PD-L1就是一對抑制性分子，因此，我們抑制PD-1或PD-L1的功能將會重新活化機體的抗腫瘤免疫，使T細胞重新活化后殺死腫瘤細胞。
圖1：腫瘤免疫逃逸的3個階段
目前，PD-1/PD-L1 抑制劑已被批準適用于多種類型的癌癥患者，如肝癌、黑色素瘤、肺癌等。然而，現實是殘酷的。以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫療法在臨床上取得的成功大家有目共睹，但歸根到底還只是小部分人獲益。究竟是什么原因，說到底，還是我們對腫瘤免疫的認知甚少，存在大量的“黑匣子”。
因此，多年來，科學家都沒有放棄尋求更有效、適用癥更為廣泛的免疫療法，然而，新療法的研發何其困難，在無數被人們寄予厚望的蛋白，相繼在臨床試驗中失敗后，人們開始發現，PD-1/PD-L1的發現是何其幸運，那么，下一個“幸運兒”又在哪里呢？“STING蛋白”就這樣，寄托著這希望沖進了人們的視野。
cGAS-STING信號通路簡介
圖2：cGAS-STING信號通路[1]
STING蛋白是Ⅰ型IFN生成過程中的中心蛋白，它主要在免疫相關的胸腺、心、脾、胎盤、肺及外周血白細胞等組織細胞中高表達，在細胞中通常以二聚體的形式存在。聚合后的STING蛋白處于非激活狀態，當受到諸如cGAMP、cdi-GMP等環狀核苷酸分子的刺激后由于構型發生變化而被激活。激活后的STING二聚體能招募TBK1蛋白至自身CTD結構域上，并介導TBK1對IRF3的磷酸化過程。靜息狀態下的STING蛋白主要定位于內質網上，激動狀態下的STING蛋白將伴隨著招募來的TBK、IRF3等一起滑向靠近細胞核的滑面內質網部位。被磷酸化修飾的IRF3在此過程中發生聚合形成二聚體，并向核內轉移進而促進IFN的轉錄。
圖3： cGAS-STING信號通路相關調節機制[1]
cGAS-STING通路的應用
近年來人們對cGAS-STING通路的認識不斷深刻。關于其對腫瘤的作用也從最初的促進Ⅰ型干擾素產生作用于腫瘤免疫深化到了增加癌細胞衰老表型的表達及促進其老化、凋亡。其中最經典為c GAS-STING-TBK1-IRF3-Ⅰ型干擾素通路：STING可能誘導Ⅰ型IFN的產生并進一步激活抗腫瘤CD8+T細胞。
圖4： cGAS-STING通路的應用[3]
圖5： 化療與cGAS-STING通路
近年來，調節STING活性的化合物開發已引起癌癥治療及疫苗佐劑篩選的重視。
STING靶向藥研發進展
由于STING在先天性免疫調控中的重要作用，STING激動劑的開發已成為近兩年創新藥領域的研發熱點。目前全球范圍內有將近70條靶向STING蛋白的創新藥研發管線，但其中超過一半仍然處在早期研究階段（15條處于discovery階段，36條處于preclinical階段），進入臨床研究階段的只有12條研發管線。
上述12條臨床階段的研發管線中尚無藥物進入3期臨床研究，均處于2期或1期臨床研究階段，如下圖所示。接下來將對其中部分進展較為迅速的研發管線進行總結[5]。
圖6： STING激動劑臨床研究概括[5]
目前，STING激動劑類抗腫瘤藥物開發取得了較大的進展，多個藥物已經進入臨床研究。包括ImmuneSensor Therapeutics公司旗下的IMSA-101，葛蘭素史克旗下的GSK3745417，百時美施貴寶公司旗下的BMS-986301，Spring Bank Pharmaceuticals公司旗下的SB-11285，默沙東公司旗下的MK-1454。在適應癥方面，目前主要是針對實體瘤，但也已經開始向非實體瘤開發，例如MK-1454就針對淋巴瘤在進行開發。
cGAS-STING信號通路作為細胞質內重要的免疫應答通路，是構成固有免疫的重要部分。cGAS作為一種模式識別受體，識別胞質內出現腫瘤細胞DNA，可通過cGAS-STING-TBK1-IRF3-IFN軸或STAT信號通路產生Ⅰ型IFN、產生炎性小體等方式參與腫瘤免疫，減小腫瘤體積。總而言之，STING信號通路是目前的研發明星分子，目前國內外介入STING激動劑研究的越來越多，得益于此，STING激動劑不斷涌現的、在各大疾病治療領域取得了很大的進展。特別是在腫瘤免疫治療領域，吸引了包括默沙東、百時美施貴寶等諸多制藥巨頭的目光，多個藥物進入了臨床研究。
另外，與放療、化療、腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞治療或者其他新型的治療方式聯合應用，不僅可以減少STING激動劑的用量和毒副作用，還可以通過不同機制協同增強抗腫瘤效果、克服腫瘤治療的耐受性，取得最佳的治療效果。相信未來隨著研究的深入，進展會越來越快，期待該類藥物早日上市，造福廣大患者。
參考資料：
1.Chen， Q.， L. Sun， and Chen， Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing. Nat Immunol， 2016. 17(10)： p. 1142-9.
2.Cai， X.， Chiu， and Chen， The cGAS-cGAMP-STING pathway of cytosolic DNA sensing and signaling. Mol Cell， 2014. 54(2)： p. 289-96.
3.Ergun， and L. Li， Structural Insights into STING Signaling. Trends Cell Biol， 2020. 30(5)： p. 399-407.
4.Shevtsov， M.， et al.， Novel Approaches to Improve the Efficacy of Immuno-Radiotherapy. Front Oncol， 2019. 9： p. 156.
5.事務長， STING激動劑：免疫療法的新星. 創新藥投資， 2020.