文丨小藥丸

KRAS基因是人類癌癥中最常見的癌癥驅(qū)動基因之一，與包括肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、白血病等在內(nèi)的諸多常見癌癥相關(guān)，早在幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點。

通常，攜帶KRAS突變的患者，對靶向治療藥物沒有效果或者效果很差，幾乎所有靶向藥都在KRAS基因突變面前遭遇了滑鐵盧。常見的EGFR突變陽性肺癌患者使用EGFR靶向治療藥物厄洛替尼可以獲得60%的反應(yīng)率，但是對于同時攜帶KRAS突變的患者，反應(yīng)率會驟然下降到5%以下。

令人失望的是，鑒于KRAS蛋白的特殊結(jié)構(gòu)，從這一靶點發(fā)現(xiàn)之后的近40年里，沒有任何一款直接針對KRAS突變的靶向藥物獲批。因此，KRAS一度被認為是不可成藥靶點。

安進Sotorasib獲批上市 打破KRAS不可成藥性

2021年5月底，由安進公司開發(fā)的Sotorasib經(jīng)FDA加速批準上市，商品名為Lumakras，適用于治療攜帶KRAS G12C突變且至少接受過一次全身性治療的非小細胞肺癌患者。據(jù)悉，這款創(chuàng)新藥物能夠與KRAS G12C結(jié)合，將蛋白質(zhì)鎖定在非活性狀態(tài)，防止其發(fā)送驅(qū)動不受控制的細胞生長信號。作為全球首款KRAS靶向治療藥物，Sotorasib的獲批上市攻破了這種不可成藥靶點的堡壘，將給無數(shù)攜帶KRAS突變的癌癥患者帶來生存的新希望!

FDA對于Sotorasib的上市批準基于一項名為CodeBreaK 100的Ⅱ期臨床試驗。發(fā)表于國際知名醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)》上的試驗結(jié)果（NCT03600883）顯示，126 名 KRAS G12C 突變的患者中，客觀緩解率達到了37.1%，疾病控制率為80.6%，中位總生存期達到了12.5個月，緩解效果快且持久，同時未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

2022 年 1 月，繼美國之外，Sotorasib先后在日本和歐洲獲批上市，適應(yīng)癥為治療 KRAS G12C 突變陽性、不可切除、晚期和/或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌。

百濟神州將Sotorasib引入中國市場

2019年11月，百濟神州與安進達成了全球腫瘤戰(zhàn)略合作，涉及到共同開發(fā)包括Sotorasib等在內(nèi)的多款藥物療法。2020年7月，百濟神州國內(nèi)遞交了這款藥物的臨床試驗申請，已獲準臨床；2021年1月中旬，CDE官方網(wǎng)站顯示，安進/百濟神州共同申報的KRAS G12C抑制劑AMG 510(Sotorasib)被納入擬突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為攜帶KRAS 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。

國內(nèi)在研KRAS 靶向藥物開發(fā)概覽

據(jù)統(tǒng)計，目前國內(nèi)共有 24 個KRAS 靶向藥物在研項目，涉及到的本土制藥企業(yè)包括了再鼎醫(yī)藥、信達生物、貝達藥業(yè)等10家，大部分在研項目均處于臨床前開發(fā)階段。

其中，進度最快的是再鼎醫(yī)藥的 Adagrasib，處于Ⅲ期臨床階段，開發(fā)適應(yīng)癥為結(jié)直腸癌，該藥物系再鼎醫(yī)藥從Mirati Therapeutics公司引進的一款研究性、高選擇性的口服小分子KRASG12C抑制劑；諾華制藥的JDQ443、信達生物的GF-105、加科思的JAB-21822、益方生物的D-1553均處于Ⅰ/Ⅱ期臨床階段。

另外還有4項在研藥物處于Ⅰ期臨床階段，包括了瓔黎藥業(yè)的YL-15293、貝達藥業(yè)的BPI-421286、健艾仕生物的GEC-255及勤浩醫(yī)藥的GH35，開發(fā)適應(yīng)癥均為實體瘤。值得一提的是，上述國內(nèi)在研的這些藥物均以KRAS G12C為靶點。