昨天，Xconomy公布了有可能對醫療健康產生深遠的影響的8項臨床研究 [詳見：2019年需要重點關注的臨床試驗（上篇）]。今天，是這項清單的其他部分，其中包括治療非酒精性脂肪性肝炎、囊性纖維化、脊髓性肌肉萎縮等藥物的研究。

9、疾病領域：非酒精性脂肪肝炎（NASH）

公司：Intercept Pharmaceuticals，GENFIT

試驗：REGENERATE，RESOLVE-IT

結果預計公布時間：1H 2019 (REGENERATE)，2H 2019 (RESOLVE-IT)

試驗看點：有時疾病是可以預防的，但是預防不太可能造成太大的積極影響。沒有比不良飲食和不運動導致脂肪肝更明顯的例子了。有時脂肪肝會發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），使肝臟發炎和硬化。NASH會進展為癌癥，并導致成千上萬的肝臟移植病例。這種疾病現在已蔓延到全球各地。

目前還沒有治療NASH的方法。該領域的競爭正如火如荼地進行，美國公司Intercept和法國公司GENFIT處于領先地位。Intercept有可能是第一個公布關鍵的3期數據的藥企，它的一天一次奧貝膽酸已經得到美國FDA批準治療相關的肝臟疾病。

在其2370名病人參與的REGNERATE試驗中，Intercept將重點關注在使用18個月以上奧貝膽酸是否可以減少肝臟疤痕或達到各種癥狀的緩解。更廣泛地說，Intercept希望在使用或不使用藥物的患者中通過比較死亡率、住院率、癌癥率等來觀察患者改善的長期前景。Intercept正在測試兩種劑量藥物與安慰劑的對比。芝加哥大學的肝臟專家Anjana Pillai在2017年曾經表示，醫生們希望看到NASH藥物可以減少這三種疾病的特征：疤痕（也稱為纖維化）、炎癥和肝臟脂肪。

GENFIT公司則表示，該公司候選藥物elafibrinor的3期臨床RESOLVE-IT的數據將在今年晚些時候獲得。與Intercept不同的是，GENFIT只是為了緩解NASH癥狀而開發，減少纖維化是次要的研究目標。(就像Intercept一樣，GENFIT必將衡量藥物長期效果，明年晚些時間公布的結果不太可能成為該公司要求監管機構批準藥物的組成部分。)

在這兩位領導者的背后，是一群大公司和小公司，它們都擁有NASH候選藥物。這些公司包括吉利德、Allergan及其合作伙伴諾華、NGM生物制藥和合作伙伴默克、Madrigal制藥公司及Viking Therapeutics。羅氏、輝瑞、百時美施貴寶、89 BIO和Akero Therapeutics也在其中。由于需求足夠大，第一批上市的藥物在接下來的幾年里可能會有激烈的競爭。

10、疾病領域：罕見遺傳病

公司：CRISPR Therapeutics，Editas Medicine，Sangamo Biosciences

試驗：NCT03745287，NCT03041324

結果預計公布時間：2019

試驗看點：今年是Sangamo Biosciences公司首個基因編輯藥物進入臨床的一年，但只有四名患者的早期臨床結果并不理想。這項旨在治療罕見致命性Hunter綜合征的更多數據將于明年公布。Sangamo使用了其獨家的基因組編輯技術，即鋅指核酸酶，而沒有使用CRISPR，雖然CRISPR編輯系統已經擴展到世界各地的實驗室（甚至高中實驗室）。

在2019年，Sangamo可能會獲得其首個CRISPR在人體中的試驗結果（不包括編輯人類胚胎）。有兩家生物技術公司也正在啟動CRISPR的醫學試驗：CRISPR Therapeutics以及Editas Medicine。

CRISPR Therapeutics及其合作伙伴Vertex制藥為鐮狀細胞病提供了一種叫做CTX 001的治療方法。今年10月份，FDA取消了暫停研究的決定，兩公司開始了他們的試驗。臨床1/2期試驗可能包括多達45名嚴重鐮狀細胞病例（其特點是血液中缺乏攜氧血紅蛋白）。

此外，FDA上個月批準了Editas Medicine公司EDIT-101藥物的人體研究。Editas和Allergan將在利伯先天性黑朦病患者中測試EDIT-101，這是一種罕見的導致視力喪失的遺傳病。該以CRISPR為基礎的治療將直接注射到10-20名患者的視網膜，藥物將刪除光敏視網膜細胞中引起疾病的突變。

11、疾病領域：心血管疾病

公司：The Medicines Co./Alnylam Pharmaceuticals

試驗：ORION-9，ORION-10，ORION-11

結果預計公布時間：2H 2019

試驗看點：對于一種新型的、可注射的、降低膽固醇的PCSK 9抑制劑來說，研發是一項艱巨的任務。PCSK 9抑制劑類藥物在2015年已獲得批準，被譽為一項巨大的醫學進步，可以降低“壞”膽固醇（LDL-C），尤其是那些對標準護理的他汀類藥物有不良反應或無法獲得膽固醇水平降低的人。

但支付者對每年約1.4萬美元高昂的價格猶豫不決，并等待證據表明，這類藥物也可以預防心臟病發作或中風。兩家PCSK 9阻斷劑的開發商，即Regeneron制藥和安進公司都進行了大量的研究，并有一定證據證明了這些獲益，但保險公司仍然不愿支付這類藥物，如alirocumab (Praluent) 和evolocumab (Repatha)。

此后，兩家公司紛紛降價，并與付款人進行了創造性的交易，試圖轉移價格。但現在，更低成本的替代品正在開發中。來自Esperion Therapeutics的一種名為bempedoic acid的藥片將在2019年接受FDA審查，另一種值得注意的實驗藥物是來自The Medicines Co及合作者Alnylam的inclisiran。

這些新藥物的依從性將更高。Praluent和Repatha必須每月使用一次或兩次，而inclisiran可能每年只需注射兩三次，這可能有助于患者的依從性，并能更好地控制他們的膽固醇。MedCo對這一論斷下了很大的賭注：它拋棄了其他項目，裁減了員工，并籌集了1.5億美元的可轉換票據，以支付正在進行的昂貴的后期研究。

在ORION-9、ORION-10和ORION-11研究中，心臟病患者在18個月內分別服用安慰劑或四種不同劑量的inclisiran。預計2019年下半年獲得數據，如果ORION結果積極，NDA預計將在2019年底開始。像Praluent和Repatha一樣，inclisiran的目標是降低PCSK 9蛋白的水平；低水平的PCSK 9蛋白與更好地清除血液中的LDL有關。Inlisiran使用RNA干擾技術，首先防止肝臟制造PCSK 9。

ORION研究是RNAi在更廣泛的人群中的第一次大臨床，這種攻克疾病的新方法可能有一個更廣闊的領域。

12、疾病領域：脊髓性肌萎縮

公司：諾華、羅氏

試驗：STRONG/SPR1NT (諾華)，FIREFISH/SUNFISH (羅氏)

結果預計公布時間：1H 2019 (諾華)，2019 (羅氏)

試驗看點：對于罕見的遺傳性疾病——脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患者來說，治療情況已經開始改變，而這種變化將會加速。

SMA剝奪了人們獨立行走和工作的能力，某些類型的SMA是致命的。直到2016年末，美國FDA才批準了Biogen公司的nusinersen (Spinraza)，這是一種以RNA為基礎的治療方法，每年需要注射幾次。在臨床研究中，nusinersen顯示了減緩多種形式疾病患者的病情進展。現在有一種基因療法和一種藥物可能很快就會出現，或許未來會形成Biogen、諾華、羅氏之間的商業競爭。

首先，基因療法AVXS-101 (Zolgensma) 是諾華公司斥資87億美元收購了AVEXIS而獲得的，這種療法只需一次輸液就能產生持久的效果，目前正接受美國、歐洲和日本的監管審查。但這些數據僅適用于SMA 1型，這是困擾嬰兒的最嚴重的一種類型。2019年，諾華的目標是證明該基因治療在其他群體中是有效的，正如nusinsen所顯示的那樣。需要關注的兩項關鍵研究：在SMA2型患者中開展的STRONG以及在還沒有癥狀的SMA1型、2型、3型患者中開展的SPR1NT。預計在2019年5月美國神經病學學會召開大型會議之前提供數據。

此外，羅氏也參與其中，其通過與PTC Therapeutics合作擁有了一款名為risdiplam的藥物。與nusinersen和AVXS-101一樣，risdiplam通過提高SMA患者缺乏的關鍵蛋白（存活運動神經元）的水平發揮作用。但risdiplam是一種口服液體，可通過胃管給不能吞咽的人服用。因此，比起一次性基因療法AVXS-101(可能要花費數百萬美元)，醫生和付費者更熟悉這種治療手段。

當然，羅氏必須證明risdiplam可以與其兩個競爭對手同場競技。nusinsen擁有迄今為止最廣泛的數據，其次是AVXS-101。Risdiplam的FIREFISH與SUNFISH研究已經產生了令人鼓舞的早期數據。這些試驗將在明年產生更多的實質性信息，強勁的數據可能促使羅氏在2020年向FDA申請上市批準。該藥物的另外兩項研究JEWELFISH和RAINBOWFISH也已經開始或很快就會開始。

13、疾病領域：鐮狀細胞（貧血）病

公司：Global Blood Therapeutics

試驗：HOPE (Part A)

結果預計公布時間：2019年

試驗看點：改變基因組的藥物將有一天可以修復產生鐮狀細胞疾病的突變基因。但復雜的生物學、健康經濟學和其他因素，使得這一前景具有高度的難推測性。即使在最好的情況下，基因治療也需要數年的時間才能問世。

與此同時，美國大約有10萬（主要是非裔美國人），全世界還有數百萬人需要緩解這種疾病的療法。鐮狀細胞病的畸形紅細胞堵塞血管，不能向肌肉和其他組織輸送足夠的氧氣。患者可能會遭受劇烈的疼痛，這種疼痛往往會迫使患者去醫院就診，同時還會遭受中風、器官損傷，即使是接受最好的治療，也會導致早期死亡。

最接近市場的新藥是來自Global Blood Therapeutics的voxelotor，這是一種每日一次的藥物，可以靶向一種關鍵的血液蛋白質血紅蛋白，可以防止紅細胞彎曲成畸形鐮刀狀。GBT報告了一項名為HOPE的3期研究的第一部分初步結果，結果顯示，與安慰劑相比，該藥物具有顯著提高血紅蛋白水平的能力。HOPE研究第二部分的數據應該是下一個關注點，其中包括患者在智能手機應用程序上報告自己日常狀況的結果，但由于數據難以解讀該計劃在6月份就被否決了。

盡管HOPE研究的結構發生了巨大的變化，但GBT相信，voxelotor正在成為治療鐮狀細胞的下一種藥物。投資者也相信這一點。上個月在ASH會議上，GBT公司表示，只需為FDA提供第一部分研究詳細說明血紅蛋白含量的數據，就能做出一個比正常更快的批準決定。但GBT報告的數據僅來自270名患者中大約一半的患者。一個更全面的數據集將提供voxelotor減少疼痛發作能力的更清楚地證明，更全面的結果還應有助于評估藥物安全性。

14、疾病領域：囊性纖維化（CF）

公司：Vertex

試驗：NCT03525548、NCT03525444

結果預計公布時間：1Q 2019

試驗看點：Vertex已經將藥物推向市場，對于大約40%的囊性纖維化患者來說，這種藥物可以改變致命性遺傳性肺病的病程。如果該公司要擴大其專營權，使90%的患者受益，并阻止新出現的競爭，那么未來數據可能就會成為關鍵。

2012年，美國FDA批準了ivacaftor (Kalydeco)，這是第一種治療囊性纖維化基礎細胞問題的藥物。但是ivacaftor只能幫助大約5%有特定基因突變的CF患者，這意味著絕大多數患者不會受益于這種藥物。該公司一直在通過ivaraftor聯合其他公司的CF藥物使更多患者獲益。繼ivacaftor之后，2015年上市了ivacaftor/lumacaftor (Orkambi)，2018年推出ivacaftor/tezacaftor (Symdeko)。僅上個季度，這三種藥物就為Vertex公司創造了7.84億美元的收入，其股價目前正接近歷史新高。

但競爭正在來臨，為了繼續領先，Vertex正在測試兩款三種藥物的雞尾酒療法，這兩種雞尾酒療法有可能治療90%的CF患者。一旦數據積極，Vertex將進行FDA上市申請。

由于VX-659/ivacaftor/tezacaftor三聯藥物已顯示良好結果，這給未來的競爭對手（如艾伯維和Proteostasis Therapeutics）提高了標準。明年初，Vertex將披露第二種三種藥物聯合方案(VX-445/ ivacaftor/tezacaftor)的3期結果，公司預計將在2019年中之前提交三聯藥物的批準申請。

15、疾病領域：癌癥/感染性疾病

公司：Moderna，Translate Bio，BioNTech

試驗：NCT03313778，NCT03370887，NCNCT03313778，NCT03392389

結果預計公布時間：2019年

試驗看點：在對其信使RNA藥物（一種具有巨大潛力的技術）進行了大量宣傳之后，Moderna公司終于上市了，估值超過80億美元。

Moderna有10種藥物在進行人體測試，包括感染病、癌癥疫苗。根據clinicaltrials.gov的數據，明年可能會有部分試驗獲得數據。Moderna曾報道過一些臨床數據，但當時并不是作為一家受到分析師和投資者密切關注的上市公司。

Moderna唯一一個在臨床2期階段的藥物是用于冠心病治療的mRNA療法AZD 8601。該藥物由阿斯利康和Moderna共同開發。AZD-8601是一種合成的mRNA分子，旨在促進一種叫做VEGF-A的蛋白質的產生，這種蛋白能刺激血管的生長。藥物的治療目標是希望產生更多VEGF-A可以幫助心血管疾病患者通過改善血液流動來再生心臟組織。對于男性2型糖尿病患者進行的AZD-8601臨床1期研究表明，治療后患者產生的VEGF-A比安慰劑多，血流量更好。在臨床2期階段，多達33名患者在冠狀動脈旁路手術中使用AZD-8601，該藥物被注射到心臟，研究到2020年可能會有結果。

其他公司的mRNA藥物研究更新預計也將在明年進行，為這種新型藥物的早期證據提供了補充。Translate Bio公司購買了Shire的舊mRNA技術，目前正處于囊性纖維化研究的1/2階段，中期數據預計將在2019年下半年發布。CureVac正在進行兩項一期試驗，一項用于實體腫瘤癌癥的免疫治療，另一項作為狂犬病疫苗開發。德國生物技術公司BioNTech明年應該也有兩種癌癥疫苗（針對黑色素瘤和三陰性乳腺癌）的1期數據公布。（新浪醫藥編譯/David）

文章參考來源：15 For ’19: Key Clinical Data to Watch For Next Year (Part 2)