文：百子灣吳彥祖
2020年新冠肺炎大流行席卷全球，總體而言，世界各國(guó)并沒(méi)有做好充分應(yīng)對(duì)的準(zhǔn)備。然而，疫情已引起了傳染病領(lǐng)域投資、藥物開(kāi)發(fā)方法和監(jiān)管政策的變化，這可能導(dǎo)致持久的創(chuàng)新，并有助于減輕未來(lái)大流行病的影響。上述變化帶來(lái)了重大機(jī)遇與挑戰(zhàn)，各國(guó)政府和制藥企業(yè)攜手加緊尋找疫情的創(chuàng)新解決辦法。同時(shí)，國(guó)際社會(huì)必須從新冠疫情的應(yīng)對(duì)中吸取教訓(xùn)，加大對(duì)傳染病療法研發(fā)與商業(yè)化的扶持力度。
溫故而知新，通過(guò)回顧過(guò)去的大流行病情況，有利于制藥行業(yè)做好應(yīng)對(duì)未來(lái)大流行病的準(zhǔn)備。在分析過(guò)去大流行病期間的成功做法的基礎(chǔ)上，發(fā)掘當(dāng)前可獲得的資金和收入機(jī)會(huì)，彌合投資和商業(yè)可持續(xù)性之間的潛在財(cái)務(wù)缺口，從而更好地激勵(lì)針對(duì)大流行病的創(chuàng)新。
既往大流行病療法的成功有限
回顧過(guò)去的大流行病，只有少數(shù)具有成功的防治方法。H1N1流感大流行可能是成功應(yīng)對(duì)的最佳例子：在研發(fā)開(kāi)始后的4-6個(gè)月內(nèi)，并且在美國(guó)第二次大流行高峰之前的1個(gè)月獲得了疫苗。總共有11種疫苗獲得了世衛(wèi)組織(WHO)的預(yù)認(rèn)證并得到廣泛分發(fā)。大流行流感疫苗的最大供應(yīng)商GSK報(bào)告稱，在大流行開(kāi)始后的第一年銷售額為29.5億美元。在2009年H1N1疫苗開(kāi)發(fā)過(guò)程中，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的流感疫苗技術(shù)平臺(tái)被用于加快H1N1疫苗的臨床開(kāi)發(fā)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許藥企將大流行流感疫苗作為改變毒株的季節(jié)性疫苗進(jìn)行注冊(cè)，從而免除了初步安全性測(cè)試的需要，并且加快了監(jiān)管審查和批準(zhǔn)。這使得大流行流感疫苗的大規(guī)模開(kāi)發(fā)和分發(fā)的速度比新冠疫苗更快。
圖表1. 2009年首批H1N1流感疫苗的研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程
與大流行流感疫苗形成對(duì)比的是埃博拉病毒(EBV)疫苗，迄今為止EBV疫苗的商業(yè)成功仍比較有限。在埃博拉病毒大流行之前，由于幾次小規(guī)模的疫情，疫苗已經(jīng)在開(kāi)發(fā)中。2014年流行開(kāi)始后，開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)迅速增加，但在疫情得到控制后放緩。在首次爆發(fā)埃博拉疫情5年后，默克(MerckCo)公司于2019年12月推出了ERVEBO。全球疫苗和免疫聯(lián)盟(GAVI)授權(quán)在2025年前提供1.87億美元資金，用于購(gòu)買疫苗儲(chǔ)備，以應(yīng)對(duì)未來(lái)的疫情。近期所有其他大流行病，如SARS、中東呼吸綜合征(MERS)、寨卡病毒(ZIKA)等，在鼓勵(lì)成功的創(chuàng)新方面收效甚微。
然而，考慮到新冠疫情規(guī)模空前，以及對(duì)人類健康、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)造成的全球性影響，以上兩種大流行病無(wú)法與新冠肺炎相提并論。為了迅速確定防治方法，眾多國(guó)家政府、制藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)迅速投入了大量資源和努力。截至9月底，根據(jù)BioWorld和世衛(wèi)組織(WHO)的數(shù)據(jù)，全球針對(duì)新冠肺炎有763款在研產(chǎn)品，包括疫苗和治療藥物、創(chuàng)新藥物和重定向藥物，其中約一半處于臨床試驗(yàn)階段。盡管新冠疫苗的創(chuàng)新成果仍有待觀察，但初步臨床結(jié)果和投資力度令人歡欣鼓舞。
目前對(duì)大流行病創(chuàng)新激勵(lì)的局限
目前，用于大流行疾病創(chuàng)新防治方法的資金雖然有一些，但來(lái)源多數(shù)限于政府和側(cè)重于短期舉措的非政府組織(NGO)。
政府資助來(lái)自個(gè)別政府，或者來(lái)自世衛(wèi)組織等跨政府組織。資金以研究資助或高級(jí)購(gòu)買協(xié)議的形式提供。例如，歐盟委員會(huì)已經(jīng)注冊(cè)了159億歐元的承諾，美國(guó)BARDA(生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開(kāi)發(fā)局)已經(jīng)承諾了與5家疫苗制造商達(dá)成超過(guò)22億美元的協(xié)議，另外還有3.59億美元用于潛在的新冠肺炎治療。政府資金通常具有商定的價(jià)格上限和/或捐贈(zèng)要求(特別是對(duì)低收入國(guó)家)，以確保廣泛獲得潛在的治療。
非政府組織(NGO)可以為大流行病研究提供直接贈(zèng)款，并向公私伙伴關(guān)系組織提供捐款，如CEPI(流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟)，還向結(jié)合非政府組織和政府資金的全球疫苗和免疫聯(lián)盟(Gavi)提供捐款。為應(yīng)對(duì)新冠肺炎，蓋茨基金會(huì)捐贈(zèng)了5000萬(wàn)美元給新冠肺炎治療加速器、2500萬(wàn)美元用于開(kāi)發(fā)和配送診斷試劑，以及5000萬(wàn)美元給GAVI。然而，NGO的資金往往有限，側(cè)重于使低收入國(guó)家能夠獲得療法，并且分散在幾個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域，這限制了長(zhǎng)期可持續(xù)性。
私人投資者包括風(fēng)險(xiǎn)資本和大型制藥公司，這些公司希望合作研發(fā)其他公司的候選藥物或者獲得許可。然而，由于投資回報(bào)的不確定性和過(guò)去有限的商業(yè)成功，投資者通常對(duì)以傳染病為重點(diǎn)的資金持謹(jǐn)慎態(tài)度，因此這類投資相對(duì)較少。根據(jù)硅谷銀行(Silicon Valley Bank, SVB)的統(tǒng)計(jì)，在過(guò)去3年里，只有5%的風(fēng)險(xiǎn)投資(總計(jì)420億美元中的22億美元)投入到預(yù)防感染的疫苗與藥物研發(fā)中。
除了資金，伙伴關(guān)系是通過(guò)提供資源和分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)支持和培育創(chuàng)新的另一種方式。然而，在新冠肺炎大流行之前，學(xué)術(shù)界對(duì)冠狀病毒等新病原體的高級(jí)研究興趣有限，而且由于對(duì)投資回報(bào)率的擔(dān)憂，制藥行業(yè)對(duì)這一基礎(chǔ)研究的投資興趣有限。
由上可見(jiàn)，目前對(duì)傳染病的可用資助和伙伴關(guān)系機(jī)制是有限的和短期的。為了克服這些挑戰(zhàn)，一些短期和長(zhǎng)期戰(zhàn)略被提出，以幫助支持針對(duì)未來(lái)大流行病的持續(xù)創(chuàng)新。
跨企業(yè)跨行業(yè)合作提高研發(fā)和生產(chǎn)效率
大流行病加強(qiáng)了對(duì)早期商業(yè)能力的需求，但是許多公司沒(méi)有為新療法的快速商業(yè)化做好準(zhǔn)備。大小制藥公司之間的合作可以協(xié)調(diào)工作，重點(diǎn)在于確定潛在的大流行病解決方案，并支持有前景的療法和疫苗的生產(chǎn)。一個(gè)例子就是美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(NIH)的加速新冠肺炎治療干預(yù)和疫苗(ACTIV)項(xiàng)目，該項(xiàng)目匯集了眾多制造商，以確定和推進(jìn)最有前景的治療和疫苗。
圖表2. 美國(guó)NIH建立的ACTIV組織結(jié)構(gòu)圖
此外，可以通過(guò)制藥公司、支付者和/或雇主團(tuán)隊(duì)組成的聯(lián)盟，在大流行病研究方面建立協(xié)作關(guān)系，以預(yù)先確定大流行病的療法的報(bào)銷。雇主或支付者可投資設(shè)立一個(gè)大流行病研究和緩解基金，以確保計(jì)劃成員在大流行病療法獲得監(jiān)管批準(zhǔn)后即可免費(fèi)或以有上限的價(jià)格獲得指定數(shù)量的產(chǎn)品。信諾環(huán)球(Cigna)人壽保險(xiǎn)公司最近開(kāi)始實(shí)行的Embarc權(quán)益保護(hù)計(jì)劃即為一個(gè)類似的概念，雇主團(tuán)體每月支付會(huì)員費(fèi)用來(lái)覆蓋預(yù)料之外的基因療法費(fèi)用。
跨行業(yè)合作可以幫助支持大流行病解決方案的開(kāi)發(fā)。新冠肺炎的大流行已經(jīng)帶來(lái)了幾個(gè)此類合作的例子，如通用電氣醫(yī)療保健(GEHealthcare)與福特、Vantec(日立物流萬(wàn)特可)與通用汽車、富士康與美敦力等公司之間的呼吸機(jī)生產(chǎn)合作。在這些例子中，一家公司提供技術(shù)專長(zhǎng)，而另一家提供材料和生產(chǎn)能力。
短期投資便于對(duì)特定流行病的立即反應(yīng)
目前的短期資金主要來(lái)自政府和非政府組織，它們通過(guò)投資于公司和研究機(jī)構(gòu)來(lái)推動(dòng)研發(fā)。然而，另一種方式是“拉動(dòng)式”供資機(jī)制，即政府提供預(yù)先市場(chǎng)承諾，承諾為開(kāi)發(fā)的任何大流行病疫苗或治療提供一定的費(fèi)用。該策略已經(jīng)在包括H1N1、埃博拉病毒、肺炎鏈球菌等的多種情況下使用，但通常只依賴于高收入國(guó)家，并且只激勵(lì)在開(kāi)發(fā)進(jìn)度上走的更遠(yuǎn)的公司。
為應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，國(guó)際政府或金融機(jī)構(gòu)可實(shí)施由非盈利智庫(kù)——全球發(fā)展中心(Center for Global Development)提出的市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的基于價(jià)值的先行承諾(MVAC)。在這種模式中，單個(gè)國(guó)家的貢獻(xiàn)取決于人口規(guī)模和支付能力，從而確保高、中、低收入國(guó)家的貢獻(xiàn)。低收入和中等收入國(guó)家獲得可負(fù)擔(dān)的療法，而高收入國(guó)家的需求被適當(dāng)貨幣化。此外，價(jià)格可以依療效和安全性而不同，以鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)更加有效的療法。
圖表3. 市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的基于價(jià)值的先行承諾(MVAC)模式示意
另一個(gè)可能解決大流行病研發(fā)早期投資不足的選擇是債券，投資者、制藥公司和非政府組織可在一段預(yù)定時(shí)間內(nèi)籌集資金。基金由第三方管理，他們將資金投資于典型渠道，在預(yù)定時(shí)間后返還給投資者，并附加利息，除非出現(xiàn)與大流行病相關(guān)的機(jī)會(huì)。此方面的一個(gè)例子是大流行病緊急融資基金(Pandemic Emergency Financing Facility，PEF)，該基金由世界銀行設(shè)計(jì)，目的是在低收入國(guó)家疾病爆發(fā)前預(yù)先匯集資金，以便迅速做出反應(yīng)。在這種安排中，私人投資者提供3年的前期資金。如果在此期間出現(xiàn)符合條件的大流行病，部分資金將撥給各國(guó)政府和預(yù)先批準(zhǔn)的組織，用于應(yīng)對(duì)大流行。否則，投資者會(huì)收回他們的錢和利息。
圖表4. 大流行病緊急融資基金(PEF)機(jī)制示意
長(zhǎng)期投資支持對(duì)未來(lái)大流行病的持續(xù)研究
先前的大流行病遇到的主要問(wèn)題之一是，在危機(jī)期間對(duì)大流行病的研究和資助無(wú)處不在，一旦威脅顯著消退則隨之枯竭。長(zhǎng)期資金供應(yīng)的不確定性抑制了制藥公司開(kāi)發(fā)疫苗或藥物的積極性。然而，大流行病導(dǎo)致國(guó)家GDP的損失和單個(gè)公司收入的損失，顯然比每年在大流行病藥疫苗和藥物上相對(duì)較小的公共投資要多得多。正在進(jìn)行的新冠肺炎大流行清晰地證明了這一點(diǎn)。
可以采取兩種不同的方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，分別側(cè)重于政府驅(qū)動(dòng)的資金或私人資金。首先，正在進(jìn)行的政府和非政府組織資助應(yīng)該集中在大流行或傳染病的公共研究上，而不是依賴私人公司。政府可以提供持續(xù)的學(xué)術(shù)資金，用于開(kāi)發(fā)泛毒株疫苗平臺(tái)，以便在發(fā)生大流行病迅速針對(duì)一種新病毒進(jìn)行調(diào)整。更進(jìn)一步的是，政府可以同意支付針對(duì)新發(fā)現(xiàn)毒株的疫苗的研發(fā)費(fèi)用，即使這些毒株目前還未大流行，以確保對(duì)每一種新病毒進(jìn)行最佳準(zhǔn)備。有前途的候選疫苗可能成為與具有臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)能力的制藥公司進(jìn)行合作或轉(zhuǎn)讓的基礎(chǔ)。
第二種方法是大型制藥公司的聯(lián)合投資基金，以持續(xù)資助正在進(jìn)行的研究。該基金可由一個(gè)小組或第三方管理，并被用于投資有希望的大流行病技術(shù)，隨著產(chǎn)品商業(yè)化和利潤(rùn)再投資于新的研發(fā)項(xiàng)目，該基金有可能在長(zhǎng)期內(nèi)實(shí)現(xiàn)自給自足。
加快大流行病療法的監(jiān)管途徑
目前尚無(wú)明確的途徑來(lái)加速疫苗開(kāi)發(fā)，這就抑制了參與研發(fā)的積極性。在新冠肺炎大流行期間，許多國(guó)家都在努力簡(jiǎn)化手續(xù)，加快審批創(chuàng)新藥和重定向藥物。美國(guó)FDA創(chuàng)立了冠狀病毒治療加速項(xiàng)目(CTAP)，為制藥公司提供交互式反饋，加快試驗(yàn)方案的審批，并且協(xié)助尋找和批準(zhǔn)患者用于產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)或緊急使用。歐盟于2014年創(chuàng)立了歐盟有史以來(lái)最大的研究和創(chuàng)新計(jì)劃——?dú)W洲地平線2020(EuropeanHorizon 2020)計(jì)劃，其中包含了資助和加速疫苗開(kāi)發(fā)。今年即將到期，歐盟又推出了地平線歐洲(HorizonEurope)計(jì)劃，將于2021年1月開(kāi)始執(zhí)行。美國(guó)、歐盟以及其他國(guó)家都應(yīng)努力使大流行病產(chǎn)品的快速途徑正規(guī)化和標(biāo)準(zhǔn)化，包括優(yōu)先審查、減少臨床試驗(yàn)要求，以及就如何獲得快速審查提供明確指導(dǎo)的框架。
上文提及的美國(guó)NIH創(chuàng)立的公私合作伙伴關(guān)系項(xiàng)目——加速新冠肺炎治療干預(yù)和疫苗(ACTIV)，也支持簡(jiǎn)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和審批。與ACTIV類似的“休眠的”公私伙伴關(guān)系可以被喚醒以快速簡(jiǎn)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)估，這是一個(gè)有希望的選擇，可以在加快發(fā)展的同時(shí)減輕政府的負(fù)擔(dān)。
結(jié) 語(yǔ)
目前制藥行業(yè)已經(jīng)開(kāi)足馬力，尋找新冠肺炎的疫苗和藥物。眾多臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始，但是由于結(jié)果的不確定性，其中一些將成為商業(yè)上的重磅產(chǎn)品，而另一些將在監(jiān)管要求面前苦苦掙扎。新冠肺炎大流行的范圍是前所未有的，對(duì)如何在大流行中保持創(chuàng)新提出了更多的問(wèn)題。對(duì)于大流行病研發(fā)缺乏長(zhǎng)期激勵(lì)機(jī)制的困境，政府和行業(yè)人士應(yīng)當(dāng)努力尋求切實(shí)可行的解決辦法，使大流行產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化更具持續(xù)性，從而更好地防范未來(lái)的大流行病。