非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正在成為世界上最流行的肝臟疾病，據估計，全球有四分之一的人口可能患有NAFLD。隨著疾病的進展，NAFLD會發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在出現晚期肝纖維化的NASH患者中，約22%會出現肝硬化，2%的肝硬化患者會在3年內患上肝細胞癌。

雖然NASH導致的肝臟疾病是導致肝移植的首要原因，然而由于NAFLD與2型糖尿病之間的緊密聯系，大部分NASH患者由于心血管代謝疾病，而不是肝臟相關的原因而死亡。近日在Nature Reviews Endocrinology上發表的一篇綜述表示，靶向2型糖尿病和心血管代謝風險因子的療法可能成為治療NAFLD最有效的治療手段之一。

NAFLD與2型糖尿病之間的緊密聯系

已有的證據顯示，NAFLD或NASH與2型糖尿病之間具有雙向的互動關系。2型糖尿病和肥胖都是患上NAFLD的獨立風險因子，而改善胰島素敏感性則與NASH組織學癥狀的改善和肝纖維化的消退相關。

另一方面，肝臟脂肪的積累與胰島素敏感性下降相關，在NASH患者中，胰島素敏感性下降可能預示肝纖維化的產生。肝臟中特定脂類的積累（例如二酰基甘油或神經酰胺），會損害肝臟的胰島素信號傳導，導致肝臟葡萄糖生產的病理性升高。轉氨酶的升高與未來2型糖尿病患病風險增加相關。NAFLD患者患上2型糖尿病的風險會升高兩倍。

我們已經知道，糖尿病患者的心血管疾病（CVD）風險和慢性腎病風險都會顯著提高，而NAFLD患者的CVD和慢性腎病風險也會提高。

▲胰島素抗性在NAFLD中的作用）

近年來，有學者提出，使用代謝相關脂肪肝病（metabolic-associated fatty liver disease）來描述比NAFLD更為廣泛的脂肪肝病群體。這些患者可能在出現肝臟脂肪變性的同時，攜帶一種或者多種代謝風險因子（例如肥胖或2型糖尿病），這可能有助于肝臟學家和糖尿病學家之間的合作，推進對這一患者群體的理解和療法開發。

基于NAFLD ，NASH和2型糖尿病之間的互動關系，靶向胰島素敏感性和高血糖，并且采納更為全面的治療代謝性疾病的策略可能帶來更好的治療效果。

抗糖尿病藥物在治療NAFLD方面的效果

目前，多種抗糖尿病藥物已經在臨床前和臨床期研究中用于治療NAFLD和NASH。綜述作者表示，糖尿病的一線療法二甲雙胍在治療NASH患者時尚未顯現出顯著效益，不過調節胰高血糖素樣肽1（GLP1）活性的調節劑，提高胰島素敏感性的噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinedione）和鈉葡萄糖協同共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑都顯示出可喜的效果。

▲抗糖尿病藥物在治療NAFLD方面的效果（ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶；DNL：從頭脂肪生成；數據來源：參考資料[1]，藥明康德內容團隊制圖）

GLP1調節劑

GLP1是腸道分泌的內源性激素，通過與GLP1受體（GLP1R）結合，直接刺激胰島素的產生和分泌，同時抑制胰高血糖素的分泌和降低食物攝入。

在臨床試驗中，exenatide、利拉魯肽（liraglutide）和司美格魯肽（semaglutide）在降低肝臟脂質水平、肝臟轉氨酶和炎癥標志物方面都表現出療效。同時，它們也降低了糖化血紅蛋白（HbA1C）水平和患者體重。

司美格魯肽在2期臨床試驗中，與安慰劑相比，顯著提高NASH癥狀消除的患者比例，并且沒有導致肝纖維化的惡化。諾和諾德還在進行多項臨床試驗，探索司美格魯肽和其它療法聯用，治療NASH的效果。

由于GLP1受體在肝臟的表達水平很低，因此GLP1調節劑在肝臟終點方面產生的效果可能不是由于對肝臟的直接作用，而是對患者代謝指標的整體改善。

▲NAFLD患者中出現其它疾病的比例）

噻唑烷二酮類藥物

噻唑烷二酮類藥物可以通過刺激脂肪因子（adipokines）的分泌，提高胰島素敏感性，促進甘油三酯在脂肪組織中的儲存，抑制脂肪裂解，從而導致血液中的游離脂肪酸水平下降并降低肝臟脂質的積累。

此外，噻唑烷二酮類藥物在大鼠模型中還能夠直接抑制肝臟星狀細胞的激活和纖維化。然而，噻唑烷二酮類藥物同時是PPAR的強力激動劑。在人類的使用中它會受到PPAR驅動的不良反應的限制，包括體重增加、骨折風險增加等等。

在已經獲批的噻唑烷二酮類藥物中，pioglitazone對PPAR的激活能力相對較小，不良反應相對較少。在治療同時患有NASH和2型糖尿病的患者時，pioglitazone在改善胰島素敏感性的同時，降低炎癥和肝細胞退化，并且與治療前基線相比，降低肝纖維化程度。

SGLT2抑制劑

SGLT2是主要在腎臟表達的鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白，它主要負責葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制劑能夠導致更多葡萄糖隨尿液排出，從而降低血糖水平。多款SGLT2抑制劑已經獲得FDA的批準治療2型糖尿病患者，它們同時表現出降低患者心血管風險和慢性腎病風險的效果。

在治療NAFLD和2型糖尿病患者的臨床試驗中，多款SGLT2抑制劑在降低血糖的同時，改善肝臟脂質水平，降低肝臟轉氨酶水平和肝臟硬度。

與GLP1調節劑相似，SGLT2抑制劑能夠導致體重下降，它與肝臟脂質水平下降密切相關，而且SGLT2并不在肝臟中表達。因此肝臟脂質水平的改善可能是由于體重降低和代謝指標的改善。綜述作者指出，SGLT2抑制劑在治療NASH患者時能否改善肝臟的組織學特征仍然需要臨床試驗的評估。

結語

綜述作者表示，由于NAFLD和2型糖尿病之間的緊密聯系，很多用于治療高血糖的藥物在改善NASH生物標志物方面取得了積極的效果。在降糖藥物以外，靶向脂質代謝的多種在研療法也取得了一定程度的效果。綜合來看，靶向代謝的療法在治療NAFLD和NASH方面具有吸引力，因為它們可能降低導致心血管疾病和其它和2型糖尿病相關的并發癥風險，而這是導致NAFLD和NASH患者死亡的首要原因。

參考資料：

[1] Ferguson and Finck, (2021). Emerging therapeutic approaches for the treatment of NAFLD and type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology,