10月15日，國(guó)家藥監(jiān)局就《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》、《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（征求意見(jiàn)稿）》公開(kāi)征求意見(jiàn)。

在此次的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》對(duì)參比制劑、處方工藝技術(shù)、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)、質(zhì)量研究與控制技術(shù)、穩(wěn)定性研究技術(shù)、特殊注射劑一致性評(píng)價(jià)、改規(guī)格注射劑、藥品說(shuō)明書(shū)、藥品標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的品種等多個(gè)方面明確了相關(guān)要求。

這也意味著，備受關(guān)注的注射劑一致性評(píng)價(jià)離醫(yī)藥行業(yè)越來(lái)越近了。

01、時(shí)隔兩年終“露面”

注射劑一致性評(píng)價(jià)一直是行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。從2017年開(kāi)始，相關(guān)文件就在在加緊推進(jìn)。

2017年12月22日和2018年3月14日，CDE相繼發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》和《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見(jiàn)》建議的通知。

2019年3月28日，CDE發(fā)布《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第二十一批）》，其中包括了224個(gè)注射劑參比，涉及88個(gè)藥品通用名。這是國(guó)家層面第一次發(fā)布注射劑一致性評(píng)價(jià)參比制劑信息，此舉又引發(fā)了業(yè)內(nèi)的一陣熱議。

在國(guó)內(nèi)仿制藥市場(chǎng)中，注射劑占據(jù)了更大的體量，根據(jù)中康CMH數(shù)據(jù)顯示，2016年國(guó)內(nèi)注射劑用藥規(guī)模達(dá)7577億元，化學(xué)藥注射劑占72%的份額，年銷(xiāo)售額在5455億元左右。因此仿制藥注射劑一致性評(píng)價(jià)在此前就被業(yè)內(nèi)稱(chēng)之為是“將影響醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)”“顛覆醫(yī)藥行業(yè)”的重磅政策。

2017 年10月，兩辦發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》中提出，“根據(jù)藥品科學(xué)進(jìn)步情況，對(duì)已上市藥品注射劑進(jìn)行再評(píng)價(jià)，力爭(zhēng)用5至10年左右時(shí)間基本完成”；

2017年12月，CDE（國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心）也發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》，不過(guò)，因?yàn)榉N種原因，在發(fā)布這一版《征求意見(jiàn)稿》之后，化學(xué)仿制藥注射劑一致性評(píng)價(jià)一直未有新進(jìn)展。

今年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》，文件制定了遴選原則、遴選路徑、確定程序等。國(guó)家藥監(jiān)局指出，申請(qǐng)人應(yīng)全面了解已上市注射劑的國(guó)內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況，評(píng)價(jià)和確認(rèn)其臨床價(jià)值。

在這一版的《征求意見(jiàn)稿》中，氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分放射性藥物(如锝〔99mTc〕)等品種無(wú)需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，但需進(jìn)行質(zhì)量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇(含相容性研究)等應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要求。這與2017版的征求意見(jiàn)并無(wú)太大差別。

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一般注射劑

與2017版相比內(nèi)容略有改動(dòng)。兩版征求意見(jiàn)稿均要求從處方、生產(chǎn)工藝等處方工藝角度進(jìn)行研究和驗(yàn)證，同時(shí)對(duì)于原料藥、輔料、包裝等質(zhì)量控制要求等不同角度進(jìn)行規(guī)范，與國(guó)際接軌。2019 版對(duì)包材新增要求“注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致”。

特殊注射劑

與 2017 版相比內(nèi)容未改。

“三改”

2019 版保留“改規(guī)格”，刪除“改劑型、改鹽基”。

整體來(lái)看，此次發(fā)布的《征求意見(jiàn)稿》中對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)涉及注射劑的的原料藥、輔料、包材、灌裝等工藝以及改規(guī)格、改基團(tuán)品種都提出了更高的要求。雖然相對(duì)于上一版本并無(wú)太大差別，但是這將是對(duì)于過(guò)去注射劑“歷史遺留問(wèn)題”的一次清算，從簡(jiǎn)單的“仿標(biāo)準(zhǔn)”到對(duì)技術(shù)、研發(fā)水平要求更高的“仿品種”階段，很多臨床安全性差、沒(méi)有有效性?xún)?yōu)勢(shì)、單純從規(guī)格、劑型和鹽基等方便做變動(dòng)而追求特殊地位的藥品將逐步退出市場(chǎng)；而對(duì)于真正由臨床安全性、有效性和質(zhì)量可控性等改進(jìn)型仿制藥注射劑將脫穎而出。

02、6000億市場(chǎng)誰(shuí)將入主

《技術(shù)要求》中規(guī)定，氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分放射性藥物（如锝〔99mTc〕）等品種無(wú)需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。但同時(shí)這也意味著，絕大多數(shù)化學(xué)仿制藥注射劑都要開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作，這對(duì)國(guó)內(nèi)注射劑產(chǎn)業(yè)帶來(lái)的影響巨大。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2018年化藥注射劑在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)（中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端+中國(guó)城市零售藥店終端）的用藥規(guī)模達(dá)6264.04億元。

已通過(guò)（視同）一致性評(píng)價(jià)的注射劑

注射劑一致性評(píng)價(jià)已呈山雨欲來(lái)之勢(shì)!多數(shù)規(guī)模較大的口服制劑已有較多企業(yè)申報(bào)或者已經(jīng)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，而目前僅有15個(gè)注射劑品規(guī)、10個(gè)品種（視同）通過(guò)一致性評(píng)價(jià)注射劑品種，注射劑的一致性評(píng)價(jià)將成為未來(lái)一段時(shí)間仿制藥企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的新戰(zhàn)場(chǎng)。

截至9月底，CDE承辦的注射劑一致性評(píng)價(jià)補(bǔ)充申請(qǐng)受理號(hào)有445個(gè)，涉及品種123個(gè)；CDE承辦的按新注冊(cè)分類(lèi)（仿制3類(lèi)、4類(lèi)及進(jìn)口5.2類(lèi)）申報(bào)上市的注射劑受理號(hào)有481個(gè)，涉及品種192個(gè)。

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，目前已有291個(gè)注射劑公布參比制劑， 8家藥企領(lǐng)跑注射劑一致性評(píng)價(jià)，科倫、揚(yáng)子江、正大制藥、齊魯申報(bào)注射劑品種數(shù)均超30個(gè)。有47個(gè)注射劑一致性評(píng)價(jià)申報(bào)（一致性評(píng)價(jià)補(bǔ)充申請(qǐng)及新注冊(cè)分類(lèi)申報(bào)上市）企業(yè)數(shù)超過(guò)4家（含4家），其中注射用帕瑞昔布鈉、鹽酸氨溴索注射液、丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、鹽酸右美托咪定注射液4個(gè)品種申報(bào)企業(yè)數(shù)超過(guò)10家。

其中，申報(bào)企業(yè)最多的品種是注射用帕瑞昔布鈉，原研輝瑞占據(jù)了超過(guò)90%的份額。2018年，注射用帕瑞昔布鈉在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷(xiāo)售額為12.89億元。目前國(guó)內(nèi)仿制藥銷(xiāo)量占比最高的是科倫藥業(yè)，根據(jù)科倫藥業(yè)半年報(bào)，上半年科瑞舒（注射用帕瑞昔布鈉）銷(xiāo)售額約 2.24 億元，較去年同期增長(zhǎng) 692.39%。

自科倫藥業(yè)公司以首仿資格獲批以來(lái)，齊魯、江蘇奧賽康、恒瑞、正大天晴、海正先后獲批上市，其中恒瑞僅獲批40mg規(guī)格，其他企業(yè)均獲批20mg 和40mg 兩個(gè)規(guī)格。從帕瑞昔布一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)度來(lái)看，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有企業(yè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，齊魯制藥、科倫藥業(yè)、正大天晴、恒瑞醫(yī)藥相對(duì)進(jìn)度較快，已進(jìn)入審評(píng)審批環(huán)節(jié)。

鹽酸氨溴索注射液由14家企業(yè)申報(bào)，數(shù)據(jù)顯示，鹽酸氨溴索注射液在2018年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷(xiāo)售額為35.97億元，同比去年有所下滑，雖然市場(chǎng)縮減，但鹽酸氨溴索注射液仍為呼吸系統(tǒng)用藥領(lǐng)頭產(chǎn)品。目前除了原研藥企勃林格殷格翰之外，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已有33家藥企）擁有該產(chǎn)品生產(chǎn)批文，此外還有揚(yáng)子江藥業(yè)、山東華魯制藥、福安藥業(yè)等企業(yè)的產(chǎn)品還在審評(píng)審批中。

從企業(yè)方面來(lái)看，科倫藥業(yè)作為大輸液龍頭企業(yè)，在申報(bào)注射劑一致性評(píng)價(jià)方面以76個(gè)受理號(hào)，46個(gè)品種遙遙領(lǐng)先。其中有7個(gè)品種首家申報(bào)，13個(gè)品種獨(dú)家申報(bào)，4個(gè)品種暫時(shí)未有仿制藥獲批上市。

揚(yáng)子江藥業(yè)緊隨其后，以51個(gè)受理號(hào)、36個(gè)品種排在第二位，其中有2個(gè)品種首家申報(bào)，有7個(gè)品種獨(dú)家申報(bào)，有6個(gè)品種目前未有仿制藥獲批上市。其中，鹽酸右美托咪定注射液已順利通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，并且在在4+7擴(kuò)面集采中，揚(yáng)子江“光腳入場(chǎng)“獲得6.7億的市場(chǎng)。

另外值得關(guān)注的是，注射用頭孢呋辛鈉、注射用鹽酸頭孢替安、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、左卡尼汀注射液、注射用頭孢噻肟鈉等均是年銷(xiāo)售額超10億元的大品種，尚未有企業(yè)布局一致性評(píng)價(jià)。

03、帶量采購(gòu)前站

另一方面，注射劑一致性評(píng)價(jià)工作的推進(jìn)也為之后注射劑納入帶量采購(gòu)進(jìn)行了鋪墊。在9月份剛剛結(jié)束的聯(lián)盟地區(qū)藥品集中采購(gòu)中，競(jìng)價(jià)的25個(gè)品種中僅有培美曲塞二鈉、鹽酸右美托咪定和氟比洛芬酯注射液3種注射劑，中選的5家中標(biāo)企業(yè)的注射劑品種以低降幅甚至零降幅中標(biāo)，相比口服制劑在帶量采購(gòu)中“血洗”的場(chǎng)面，中標(biāo)的注射劑企業(yè)幾乎可以稱(chēng)得上“躺贏”。

而隨著注射劑一致性評(píng)價(jià)的加快推進(jìn)，未來(lái)也會(huì)有更多的品種被納入國(guó)家集采。此前，業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)下一輪全國(guó)集采或許年底，最遲明年初開(kāi)始啟動(dòng)，而下一輪帶量采購(gòu)的內(nèi)容或許會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大集采品種范圍，此前并未成為主力品種的注射液或?qū)⒏嗟谋患{入進(jìn)來(lái)，企業(yè)進(jìn)行注射劑一致性評(píng)價(jià)的重要性不言而喻。

與此同時(shí)，對(duì)于像恒瑞醫(yī)藥這樣來(lái)說(shuō)，因鹽酸右美托咪定此前因未過(guò)一致性評(píng)價(jià)而錯(cuò)失集采機(jī)會(huì)，無(wú)奈將市場(chǎng)“拱手”于揚(yáng)子江的案例肯定是不想再次出現(xiàn)的。而這次兩個(gè)文件的發(fā)布無(wú)疑是利好消息，“獨(dú)家過(guò)評(píng)”也將會(huì)成為最有力的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。在此前的啟思會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)曾經(jīng)表示，將會(huì)砍掉部分仿制藥品種，而已經(jīng)遞交補(bǔ)充申請(qǐng)和申報(bào)上市的共計(jì)23個(gè)品種，將成為恒瑞接下來(lái)的重點(diǎn)突擊項(xiàng)目。

在已經(jīng)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種和企業(yè)當(dāng)中，四川匯宇無(wú)疑是最大的“贏家”，在此前的帶量采購(gòu)中，匯宇以“黑馬”的姿態(tài)殺出重圍，成為今年最受關(guān)注的藥企之一，“獨(dú)家中標(biāo)”的優(yōu)勢(shì)在匯宇這兒得到了最直觀的體現(xiàn)。從銷(xiāo)售額來(lái)看，在去年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)中銷(xiāo)售額最高的是依達(dá)拉奉注射液和多西他賽注射液，分別達(dá)到了50.26億元和48.20億元。而匯宇制藥是唯一一家中標(biāo)多西他賽注射液的企業(yè)，如果多西他賽入圍下一輪帶量采購(gòu)品種，恒瑞目前近半的市場(chǎng)最大的挑戰(zhàn)者無(wú)疑將會(huì)是匯宇制藥。