5月9日，再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟(ARM)發(fā)布了2019年第一季度再生醫(yī)學(xué)全球數(shù)據(jù)報告。報告顯示，基因治療所涉及的臨床試驗數(shù)量有所增長。截至第一季度末，全球有372項基因治療臨床試驗正在進(jìn)行中。有意思的是，大多數(shù)都處于II期研究(217項，占58%)，其次是I期(123項，占33%)和III期(32項，占9%)。
相比于2018年底的數(shù)據(jù)，基因治療臨床試驗的數(shù)量從362項增加了10項。更重要的是，和2018年同期數(shù)據(jù)相比，臨床研究的數(shù)量由319項試驗同比增長了17%。
此外，基因治療領(lǐng)域并購活動的速度也在加快。4月15日，Catalent表示已同意以12億美元收購Paragon Bioservices，意圖擴(kuò)大其基因療法的布局。Thermo Fisher Scientific計劃在第二季度末以17億美元收購病毒載體CDMO Brammer Bio。一旦完成交易，該公司將進(jìn)一步擴(kuò)大其在基因治療領(lǐng)域的能力。
迄今規(guī)模最大的基因治療并購交易發(fā)生在今年2月，羅氏宣布計劃以48億美元收購Spark Therapeutics。然而，Spark股東幾次提高收購價格，迫使羅氏不停地延長收購期限。
近日，GEN網(wǎng)站根據(jù)ARM的數(shù)據(jù)以及ClinicalTrials.gov和公司的公告，盤點(diǎn)了截至2019年25個“有潛力”的基因治療候選藥物。
#Axalimogene filolisbac（AXAL、ADXS11-001）和ADXS-DUAL
公司：Advaxis
適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性宮頸癌
機(jī)制：基于平臺技術(shù)的靶向免疫治療，該藥物使用活的減毒單核增生李斯特菌(Lm)生物工程技術(shù)分泌抗原/輔助融合蛋白。ADXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。
#AMT-061
公司：uniQure
適應(yīng)癥：血友病B
機(jī)制：AMT-061是由攜帶編碼FIX的Padua變體（FIX-Padua）基因的AAV5載體組成。
#Fidanacogene elaparvovec(前身SPK-9001和PF-06838435)
公司：輝瑞
適應(yīng)癥：B型血友病
機(jī)制：生物工程腺相關(guān)病毒(AAV)衣殼(蛋白殼)和高活性的人凝血因子IX基因。
#Generx(alferminogene tadenovec, Ad5FGF-4)
公司：Angionetics，華邦生命科學(xué)(中國地區(qū)獨(dú)家經(jīng)銷及許可協(xié)議)
適應(yīng)癥：頑固性心絞痛(III期)、心臟X綜合征(I/II期)、充血性心力衰竭(I/II期)、煙霧或腦底異常血管網(wǎng)癥病(IND誘導(dǎo))、腦缺血(候選)
機(jī)制：Generx是由人成纖維細(xì)胞生長因子-4 (FGF-4)基因、CMV啟動子序列和信號肽組成，包裹在人血清型5腺病毒中。Generx通過Angionetic優(yōu)化的心導(dǎo)管技術(shù)傳遞到心臟，通過柯薩奇腺病毒受體與心臟細(xì)胞結(jié)合，并通過FGF-4基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞。
#GS010
公司：GenSight Biologics
適應(yīng)癥(s)：由ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）
機(jī)制：AAV2基因治療載體、編碼人野生型ND4蛋白
#Instiladrin(nadofaragene firadenovec / Sny3;rAd-IFN / Syn3)
公司：FKD Therapies、Ferring Pharmaceuticals
適應(yīng)癥：卡介苗(BCG)無反應(yīng)性的非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)
機(jī)制：Instiladrin是非復(fù)制型重組腺病毒5型(Ad5)，是編碼干擾素α-2b (IFNα2b)基因的載體，與輔助藥物Syn3 (rAD-IFN / Syn3)聯(lián)用。它感染附近的腫瘤細(xì)胞，并在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)INF -2b，激活其產(chǎn)物介導(dǎo)抗病毒、抗增殖、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。
#Lenti-D
公司：藍(lán)鳥生物
適應(yīng)癥：腦腎上腺素營養(yǎng)不良(CALD)
機(jī)制：用患者自身的干細(xì)胞進(jìn)行移植，改造后的干細(xì)胞含有ABCD1基因的功能性拷貝，從而產(chǎn)生功能性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白(ALDP)。
#LYS-SAF302
公司：Lysogene、 Regenxbio、Sarepta Therapeutics
適應(yīng)癥(s)：粘多糖貯積癥IIIA (MPS IIIA)，又稱Sanfilippo A型綜合征
機(jī)制：攜帶健康n -硫代葡萄糖胺硫水解酶(SGSH)基因的AAVrh10病毒，通過注射直接進(jìn)入大腦，刺激分解硫酸肝素的酶的產(chǎn)生，減緩或停止疾病的進(jìn)展。
#Nexagon
公司：Eyevance Pharmaceuticals、OcuNexus Therapeutics
適應(yīng)癥：對當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)無反應(yīng)的持續(xù)性上皮缺損(PED)
機(jī)制：天然、未經(jīng)修飾的寡核苷酸(30-mer)下調(diào)關(guān)鍵間隙連接半通道蛋白Connexin43 (Cx43)的表達(dá)。Nexagon配制在隱形眼鏡或羊膜下的熱可逆凝膠中，以確保與角膜/結(jié)膜表面接觸足夠的時間以使活性藥物進(jìn)入細(xì)胞。
#NSR-REP1
公司：Nightstar Therapeutics
適應(yīng)癥：無脈絡(luò)膜癥
機(jī)制：AAV2載體經(jīng)重組后攜帶(cDNA) ，其設(shè)計用于在眼內(nèi)產(chǎn)生REP1。手術(shù)中，將通過注射的方式將NSR-REP1注入虹膜之下。
#OTL-101
公司：Orchard Therapeutics、 Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
適應(yīng)癥：腺苷脫氨酶嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(ADA-SCID)
機(jī)制：自體、體外、造血干細(xì)胞基因治療
#OTL-103（前身GSK2696275）
公司：Orchard Therapeutics、Ospedale (Hospital) San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
適應(yīng)癥：Wiskott Aldrich綜合征(WAS)
機(jī)制：遺傳修飾的自體造血干細(xì)胞，其從骨髓或外周血收集，并用編碼WAS的慢病毒載體轉(zhuǎn)染。
#OTL-200（前身GSK2696274）
公司：Orchard Therapeutics, Ospedale (Hospital) San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
適應(yīng)癥(s)：異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(MLD)
機(jī)制：用含有人arylsulfatase A (ARSA)互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒載體轉(zhuǎn)染自體分化簇34+ (CD34+)細(xì)胞
#OXB-301（TroVax、MVA-5T4）
公司：牛津生物醫(yī)學(xué)、倫敦大學(xué)學(xué)院、英國癌癥研究所
適應(yīng)癥：卵巢癌、結(jié)直腸癌
機(jī)制：含減毒修飾牛痘病毒安卡拉(MVA)作為活性成分的癌癥疫苗。OXB-301經(jīng)過改造后用于 5T4癌胚抗原基因的表達(dá)，旨在通過刺激免疫系統(tǒng)來破壞癌細(xì)胞。
#Pexa-Vec (Pexastimogene devacirepvec、jx - 594)
公司：SillaJen、Transgene、北京申源制藥集團(tuán)、Lee’s Pharmaceutical、GC Pharma
適應(yīng)癥：肝癌
機(jī)制：Wyeth株痘苗病毒經(jīng)過改造，可直接裂解腫瘤細(xì)胞并刺激抗腫瘤免疫。
#ProstAtak(aglatimagene besadenovec、AdV-tk)
公司：Advantagene (d/b/a Candel Therapeutics)
適應(yīng)癥：前列腺癌、肝癌、胰腺腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)
機(jī)制：ProstAtak基于Advantagene的基因介導(dǎo)細(xì)胞毒免疫治療(GMCI?)技術(shù)平臺，由aglatimagene besadenovec和valacyclovir組成。腫瘤部位的初始注射可將腺病毒衍生的基因載體aglatimagene besadenovec (advt -tk)傳遞給靶細(xì)胞，該基因載體的設(shè)計目的是將單純皰疹病毒衍生的胸苷激酶(tk)基因傳遞給靶細(xì)胞。然后目標(biāo)組織和細(xì)胞產(chǎn)生TK蛋白。
#RT-100 (AC6 Gene Transfer)
公司：Renova Therapeutics
適應(yīng)癥：心力衰竭及射血分?jǐn)?shù)降低(HFrEF)
機(jī)制：RT-100在心導(dǎo)管插入時直接輸注到心臟供血動脈。編碼人類AC6的基因是通過一種經(jīng)過修飾的腺病毒載體介導(dǎo)的，該載體能夠進(jìn)入細(xì)胞但不能復(fù)制自身(Ad5.hAC6)。
#SPK-8011
公司：Spark Therapeutics(羅氏計劃收購)
適應(yīng)癥：血友病
機(jī)制：經(jīng)生物工程改造的腺相關(guān)病毒（AAV）載體利用AAV-LK03衣殼。
#Toca 511 (vocimagene amiretrorepvec)和Toca FC
公司：Tocagen 、ApolloBio
適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤(II/III期)，轉(zhuǎn)移性實體瘤，包括結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌(一期)，新診斷高級別膠質(zhì)瘤(臨床前)
機(jī)制：兩部分組成的癌癥免疫治療。Toca 511是一種可注射的逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制載體(RRV)，編碼藥物前激活酶胞嘧啶脫氨酶(CD)。Toca FC是藥物前5-氟胞嘧啶(5-FC)口服緩釋制劑，當(dāng)遇到CD時可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-FU)。
#valoccogene Roxaparvovec(前身bmn270)
公司： BioMarin Pharmaceutical
適應(yīng)癥：A型血友病
機(jī)制：AAV-因子VIII載體
#VB-111（ofranergene obadenovec）
公司：Vascular Biogenics（VBL Therapeutics）、NanoCarrier(日本的權(quán)利)
適應(yīng)癥：實體瘤，包括復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌(III期)
作用機(jī)制：靶向抗癌基因生物制劑，每兩個月靜脈輸注一次。VB-111是通過VBL的血管靶向系統(tǒng)(VTSTM)開發(fā)的。這種機(jī)制結(jié)合了腫瘤血管的阻斷和抗腫瘤免疫反應(yīng)。
#VGX-3100
公司：Inovio Pharmaceuticals,、ApolloBio
適應(yīng)癥：宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)伴HPV-16、HPV-18感染(III期)、外陰和肛門癌前病變(II期)。
機(jī)制：旨在治療由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的癌前病變和癌癥的免疫療法。VGX-3100是治療HPV相關(guān)宮頸癌的第一個免疫療法。使用ASPIRE?(抗原特異性免疫應(yīng)答)技術(shù)，VGX-3100包括針對HPV 16型和18型E6和E7蛋白的DNA質(zhì)粒。VGX-3100采用Cellectra5PSP電穿孔技術(shù)實現(xiàn)肌肉內(nèi)傳輸。
#VM202
公司：ViroMed、北京諾西藍(lán)迪生物科技、Reyon Pharmaceutical
適應(yīng)癥：疼痛型糖尿病周圍神經(jīng)病變（美國和韓國）、糖尿病慢性非愈合性缺血性足潰瘍（美國）、嚴(yán)重肢體缺血（中國）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（美國）、急性心肌梗死（韓國）
機(jī)制：VM202可以表達(dá)HGF（肝細(xì)胞生長因子）的兩種亞型，HGF728和HGF723
#Zolgensma(前身avx - 101)
公司：諾華制藥公司AveXis
適應(yīng)癥：脊髓性肌萎縮癥
機(jī)制：非復(fù)制腺相關(guān)病毒9 (AAV9)衣殼用于將人SMN基因的功能性拷貝遞送至患者自身細(xì)胞的細(xì)胞核。該基因旨在將細(xì)胞SMN蛋白的表達(dá)恢復(fù)到正常的水平。
#Zynteglo?(前身LentiGlobin?，BB305，自體CD34 +細(xì)胞編碼βA-T87Q-globin基因)
公司：藍(lán)鳥生物
適應(yīng)癥：輸血依賴性β-地中海貧血（TDT，也稱為β-地中海貧血癥）
機(jī)制：將功能性人β-珠蛋白基因體外插入患者自身的造血干細(xì)胞中，然后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植。
#結(jié)語
基因治療藥物這個賽道上，諸多制藥巨頭爭先恐后搶占先機(jī)。究竟誰能笑到最后，我們拭目以待。
參考資料：
[1]25 Up-and-Coming Gene Therapies of 2019
原標(biāo)題：基因治療賽道誰能搶占先機(jī)？盤點(diǎn)2019年“最有潛力的”候選藥物TOP25