靶向蛋白降解療法作為新藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一，近年來備受關(guān)注。據(jù)《自然》子刊《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)布的綜述文章指出，到今年年底，至少有15款靶向蛋白降解療法正處于臨床開發(fā)階段。在當(dāng)前領(lǐng)域，Arvinas公司開發(fā)的靶向雄激素和雌激素受體的PROTAC分子已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中獲得了概念驗(yàn)證。此外，Nurix Therapeutics公司宣布，其研發(fā)的靶向降解布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）的在研療法NX-2127在1期臨床試驗(yàn)中不僅能夠降解超過90%的BTK蛋白，還在一名慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者中展現(xiàn)出初步臨床活性。

Nurix公司的技術(shù)平臺使用DNA編碼化合物庫（DEL）對與E3連接酶結(jié)合的化合物和與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的化合物進(jìn)行快速篩選，然后將這兩種化合物結(jié)合在一起，生成能夠?qū)3連接酶募集到靶標(biāo)蛋白附近的靶向蛋白降解劑。其研發(fā)療法NX-2127是一款具有雙重活性的口服小分子，既可以降解BTK蛋白，又具有免疫調(diào)節(jié)藥物的特性，因此可能在治療多種血液惡性腫瘤方面具有廣泛的潛力。

在臨床前研究中，NX-2127能強(qiáng)力抑制對傳統(tǒng)BTK抑制劑耐藥的腫瘤細(xì)胞系生長。在這項(xiàng)1a/1b期臨床試驗(yàn)中，共計(jì)6名B細(xì)胞血液惡性腫瘤患者接受了劑量為100 mg或200 mg的NX-2127的治療。這些患者均接受過BTK靶向抑制劑的治療，然而疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)進(jìn)展。試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論患者初始BTK水平如何，NX-2127均顯著降低外周血中的BTK水平。在100 mg劑量BTK降低幅度超過80%，在200 mg劑量BTK降低幅度超過90%。臨床前研究顯示，這種水平的BTK降解與抗腫瘤活性相關(guān)。比如在臨床前淋巴瘤動物中，外周血BTK降解達(dá)到80%與腫瘤生長抑制74%相關(guān)，而BTK降解達(dá)到90%與腫瘤生長抑制100%相關(guān)。目前接受治療的6名患者中，5名患者仍然在接受治療。其中，一名患者已經(jīng)接受100 mg劑量NX-2127治療超過16周。這名患者曾經(jīng)接受過兩種BTK抑制劑的治療，檢測發(fā)現(xiàn)它的白血病細(xì)胞中68%在編碼BTK的基因上出現(xiàn)突變，尤其在與伊布替尼（ibrutinib）耐藥性相關(guān)的C481位點(diǎn)出現(xiàn)多種突變。試驗(yàn)結(jié)果顯示，這名患者接受治療后BTK水平穩(wěn)定下降80%左右，而且最近的一次評估顯示獲得部分緩解，他的多項(xiàng)臨床指標(biāo)也在持續(xù)獲得改善。

在安全性方面，NX-2127沒有導(dǎo)致患者死亡或治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，在目前的劑量未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。總之，靶向蛋白降解療法作為一種新興的藥物研發(fā)策略，在治療多種血液惡性腫瘤方面具有巨大的潛力。