去年，美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了全球首款體內(nèi)基因治療藥物——RGX-314，用于治療罕見視網(wǎng)膜疾病Leber先天性黑蒙2型（LCA2）。這標(biāo)志著基因治療在未滿足需求的罕見眼科疾病適應(yīng)癥上取得了重大進(jìn)展。
近日，基因治療公司REGENXBIO在另一種類型的罕見視網(wǎng)膜疾病——濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）上取得了突破。該公司在美國眼科學(xué)會（American Academy of Ophthalmology，AAO）2018年會上公布了基因療法RGX-314治療濕性AMD的I期試驗陽性數(shù)據(jù)更新。RGX-314是一種編碼血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抗體片段的NAV AAV8載體，正在開發(fā)為濕性AMD的一次性視網(wǎng)膜下治療，以減少患者對抗VEGF眼內(nèi)注射藥物的需求。目前，RGX-314正在美國濕性AMD成人受試者的I期、多中心、開放標(biāo)簽、多組、劑量遞增研究中進(jìn)行評估。該研究已經(jīng)招募了24名先前治療過的、對抗VEGF治療有反應(yīng)并且年齡在50歲或以上的濕性AMD患者。I期試驗數(shù)據(jù)積極，2018年8月— —REGENXBIO對前三個劑量組進(jìn)行了臨時試驗數(shù)據(jù)更新，截止到2018年7月27日，RGX-314在隊列1、2中耐受性良好，并顯示出劑量依賴性的蛋白表達(dá)水平和抗VEGF注射減少，以及中央視網(wǎng)膜厚度和視力的保持。在隊列3的受試者中，50％在6個月時無需抗VEGF注射。
在隊列3的受試者中，平均蛋白質(zhì)水平為160.2ng/ml，中值蛋白質(zhì)水平為93.1ng/ml；6個月時，平均蛋白質(zhì)水平為217.8ng/ml，中值蛋白質(zhì)水平為181.6ng/ml。數(shù)據(jù)還表明，隊列3中最佳矯正視力（BCVA）的平均變化為+8個字母，并且在6個月的過程中平均注射次數(shù)為1.3次。
該公司的科學(xué)顧問Jeffrey Heier博士說：“許多濕性AMD患者需要經(jīng)常進(jìn)行抗VEGF注射以維持他們的視力。這種治療的負(fù)擔(dān)不僅影響患者，還對他們的家人和護(hù)理人員造成不便。試驗中，劑量依賴性蛋白表達(dá)加上隊列3中6個月的持續(xù)表達(dá)是令人鼓舞的，這意味著，有可能通過RGX-314單次治療維持長期視力?！?/p>
REGENXBIO已于近日宣布在隊列4（劑量為1.6 x 10 ^ 11基因組拷貝/眼，N=6）的I期臨床試驗中完成給藥。根據(jù)公司聲明，將有一個跟進(jìn)期，在此期間，所有隊列的參與者將被監(jiān)控到第106周，以評估長期安全性和持久性。該公司計劃在2019年啟動II期臨床試驗，正在進(jìn)行對研究設(shè)計進(jìn)行最終確定。
關(guān)于濕性AMD，有兩種類型：干性（萎縮性）和濕性（新生血管性或滲出性）。大多數(shù)AMD以干型開始，在10-20％的個體中，進(jìn)展為濕型。AMD總是雙側(cè)的（即雙眼發(fā)生），但不一定在雙眼中以相同的速度發(fā)展。其中，濕性AMD占所有嚴(yán)重視力喪失病例的約90％，特征在于視網(wǎng)膜中新生滲漏血管形成導(dǎo)致的視力喪失。這導(dǎo)致流體泄漏，可以表現(xiàn)為視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的物理變化和視力喪失。濕性AMD是美國、歐洲和日本人群視力喪失的重要原因。僅在這些地區(qū)，可能有超過200萬人患有濕性AMD。
抗VEGF治療已經(jīng)顯著改變了濕性AMD的治療前景，成為護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。然而，這些療法需要重復(fù)多次的眼內(nèi)注射，通常在每四到八周注射一次，以保持功效。專有的NAV技術(shù)平臺REGENXBIO擁有強大的專有NAV技術(shù)平臺，囊括AAV7~AAV9、AAVrh10和100多種其他新型AAV載體（NAV載體），已經(jīng)有12家公司獲得NAV技術(shù)許可并開發(fā)近20種以NAV載體為基礎(chǔ)的產(chǎn)品。例如，諾華87億美元收購的AveXis公司正在使用NAV AAV9載體進(jìn)行1型SMA的關(guān)鍵臨床試驗，也于不久前向FDA提交了生物制劑許可申請（BLA）。來自Biogen的首席科學(xué)官去年，REGENXBIO公司迎來了首席科學(xué)官Olivier Danos博士。2015年，基因治療先驅(qū)Olivier Danos博士成為Biogen基因治療組的負(fù)責(zé)人，標(biāo)志著大型生物技術(shù)公司研發(fā)重點的重大轉(zhuǎn)變。此后，Biogen在基因治療的開發(fā)上如魚得水，包括與San Raffaele-Telethon基因療法研究所簽訂了合作協(xié)議，與AGTC公司達(dá)成了10億美元以上的協(xié)議，并與賓夕法尼亞大學(xué)的James Wilson和Jean Bennett簽訂了20億美元的協(xié)議。在此過程中，Biogen也與Regenxbio合作開發(fā)一系列產(chǎn)品。目前，在Olivier Danos博士的領(lǐng)導(dǎo)下，REGENXBIO已經(jīng)擁有針對視網(wǎng)膜、代謝性疾病和神經(jīng)退行性疾病的豐富基因療法研發(fā)管線。