055-79000征求意見稿3月6日發布。朋友圈一直在刷屏，互相說，互相贊。對于多年來用“面膜”生產中藥的現狀，似乎有所突破，但這個口到底有多大？到底有多少中藥企業能走得通？我覺得還有很長的路要走。甚至對于很多企業來說，即使有了“指導原則”，可能還是“死路一條”。
我相信中藥生產工藝不一致的問題是所有中藥企業的痛，無論是大的還是小的？銷售市值是100億還是100萬？我覺得每個企業或多或少都會存在，但多年來一直在變化，導致很多企業“備案造假”成為常態。所謂的“GMP記錄”和“真實記錄”由來已久，尤其是在處理GMP檢查的時候，企業的質量人員都心存恐懼，害怕被曝光。在此背景下，2010版GMP、數據可靠性、計算機系統驗證層出不窮。雖然很多中藥企業表面上在改革，甚至有些中藥企業走上了自動化、數字化、智能化的道路，但是每一個中藥企業都清楚實際情況。
現在《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》已經發了。雖然是為了征求意見，但已經給出了方向，邁出了重要的一步。我覺得征求意見稿寫得很好：宏觀和微觀，一般和具體，一般和個別。特別是遵循必要性、科學性、合理性原則的規定，安全、有效、質量可控原則，質量來源于設計的研究思路，建立全面系統的質量風險管理體系，設備為藥品質量服務的理念等。是每一個中藥企業永恒的研究課題，也是他們一直在努力的一個目標。
無論哪種變化，都不應該引起藥物安全性和有效性的明顯變化。這是《指導原則》原文中的一句話。注意，這里所說的不應該引起“明顯”的變化，也就是說，關于安全性和有效性的“不明顯”的變化仍然是可以接受的。這里提醒一下：企業自己研究的結論一定是有效性和安全性沒有明顯變化。如果審評人員認為你對有效性和安全性有顯著改變，你可以要求審評人員出示數據和證據。我覺得審評人員拿不出反駁的數據和證據，所以你說安全性和有效性沒有顯著變化，就是沒有顯著變化。
仔細閱讀《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》的變更分類，從藥材預處理變更、提取純化變更到成型工藝變更，全部歸為三類：
I類為微小變更，其變更不會引起藥材基礎的變化，不會對藥物的吸收利用產生明顯影響；
類為中度變化，對藥材基礎或藥物吸收利用有影響，但變化不大；
類為重大變更，其變更將引起藥材基礎的明顯變化，或可能對藥物的吸收利用產生重大影響。
一類和二類變更在每個企業都會長期存在，命中率幾乎可以達到100%。但是，這些變化已經通過各種方法暫時解決了。比如有一種變化叫“記錄不反映”。比較好的辦法是向當地藥監部門備案，備案后按照變更后的工藝組織生產。反正GMP現場檢查一般不會“挖”你注冊工藝和實際工藝的區別。
至于類變更，企業很難受。就拿“滲濾”這個過程來說。有多少企業在用回流提取代替“滲漉”？這是典型的三類變化。就算企業愿意花錢花時間認真做，改工藝研究，工藝驗證和中試數據，質量標準研究，質量比較研究，穩定性研究，藥理毒理研究，臨床試驗或者生物等效性研究。不，可能是死路一條；可能沒有辦法做到。
對于中藥企業來說，這些還不是最難的。即使企業愿意花大價錢認真研究變革過程，也要按照指導原則做好所有的研究材料，即使忽略成本。從時間上來說，最快也要幾年吧？時間和費用都花了，改能不能通過還不確定。我覺得對于大部分中藥品種來說，老板很難放棄這些成本。也許結局又沒了，保持原樣，帶著“面具”繼續生產中藥。
首先“工藝驗證”，如果真的按照“四個最嚴”的指示精神，我說100%可能有些夸張，但是90%的中藥企業都在劫難逃。然后該品種停產，按照《指導原則》進行工藝變更研究，這又是一個“僵局”。停產了，怎么能盈利，怎么能盈利去做研究？最后，也許什么都沒有，維持現狀。
以上說法是我的想象，請不要對號入座。如有雷同，純屬巧合。接下來我給《指導原則》說一些個人的想法和建議。我們是認真的：
1.明確地方監管部門的備案制度，讓中藥企業看得懂。比如一類、二類變更，企業所在地監管部門必須受理備案，可以進行現場核查。在監管部門的監督下，他們可以摘掉“面具”，如實生產和記錄；(因為你接受備案企業這樣生產，你不接受備案企業也“偷”生產。其實結果都一樣，不如開個口，給個改變的機會。)
2.備案后，企業真實的生產記錄也避免了恐懼和惶恐，實際上更有利于后續的工藝變更研究。在生產過程中，不斷學習，改進工藝，積累數據，檢驗穩定性。做你需要做的任何事情。條件成熟時，上報數據，走審批程序。
3.目前一些地方存在一種現象，地方監管部門推給省級監管部門，省級監管部門推給國家監管部門。層層推諉讓企業進退兩難。在這個問題上，必須從行政命令上給予明確要求，不能推諉扯皮；
4.面對錯誤，接受現實，技術裝備也隨著社會的發展不斷進步。現在我還堅持十幾年前“注冊”的技術一定是“對的”，這本身就不科學。剛開始的時候，申報技術的研究資料其實比較少，尤其是中藥。我見過大部分中藥第一次煎藥要2個小時。為什么？
5.中藥的提取和純化過程還沒有被研究清楚。如果理解了，就不是中醫了。不是所有的事情都可以用科學來解釋，否則就不會有哲學。
中藥的提取純化，很難用那么多完美的原理去要求。很多政策出發點很好，但有些來得太快。當一個人的努力無法實現的時候，他就可能失去努力的動力。順其自然，愛他喜歡的！
評價過程驗證過程改變，這組合拳打出來，有幾個中藥企業吃得下？