雖然化療在當前腫瘤治療中具有不可替代的作用，但單一用藥容易導致人體產生耐藥性，導致療效減弱。為了解決耐藥的難題，減少不良反應的發生，提高藥物的臨床效益，越來越多的癌癥患者在常規治療過程中接受聯合用藥的策略[1]。截至2020年11月，在互聯網上注冊的聯合腫瘤試驗超過5000個，其中中國占總數的近30%。目前，聯合治療已成為最廣泛使用的抗癌方法之一。
隨著對腫瘤細胞本身、腫瘤微環境及其與機體相互作用研究的發展，組合方案的選擇日益增多：靶向化療藥物、靶向藥物、靶向藥物、抗血管藥物、靶向組合微環境治療、免疫治療化療、免疫治療、免疫治療抗血管藥物。
合理的聯合策略可以提高臨床效益，給患者帶來更好的治療效果，而不恰當的聯合不僅會削弱療效，甚至可能引起嚴重的不良反應，浪費時間和資源。因此，在多種治療組合的背景下，選擇合適的組合策略顯得尤為重要。
癌癥的聯合治療絕不是簡單盲目的藥物疊加，而是需要嚴謹的分析。聯合用藥試驗中，不僅要充分考慮藥物本身的作用機制、細胞動力學、毒性和可能的拮抗作用，還要考慮不同年齡、不同用藥史患者的生理情況。[2]
聯合用藥的主要目的是提高臨床療效。通常，選擇具有不同作用機制的抗腫瘤藥物，并且細胞周期特異性藥物通常與非特異性藥物組合。
例如，多西他賽和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)吉非替尼在臨床上用于治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)。臨床上單獨使用時，兩種藥物對NSCLC均有明顯療效，可顯著延長患者生存時間，改善癥狀，提高生活質量。[3]然而，INTACT1和INTACT2兩項國際多中心III期試驗結果顯示，紫杉醇和吉非替尼聯合應用并不能提高腫瘤患者的近期療效和生存期。
這是因為多西紫杉醇的藥理作用是誘導和促進微管蛋白聚合，抑制解聚，增加微管蛋白的穩定性，導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘體，阻斷細胞在M期的有絲分裂，從而抑制腫瘤的增殖和生長。吉非替尼主要作用于EGFR靶點，通過抑制EGFR信號轉導抑制蛋白質合成，主要作用于細胞分裂的G0/G1期，M期細胞對吉非替尼不敏感。所以兩者同時使用沒有協同作用。
相反，吉西他濱化療后厄洛替尼治療胰腺癌的試驗是成功的，因為選擇了正確的機制。
吉西他濱在細胞內被核苷酸酶轉化為核苷二磷酸和核苷三磷酸。核苷二磷酸抑制核苷酸還原酶的活性，核苷酸還原酶抑制DNA合成所需的脫氧核苷三磷酸，從而抑制DNA鏈的延伸。作為一種EGFR-TKI小分子，埃羅替尼可以阻斷EGFR信號通路。厄洛替尼和吉西他濱聯合用藥，一方面避免了紫杉醇對M期細胞的阻滯，降低了EFGR-TKI的療效，另一方面將聯合用藥的時間由同步改為序貫，進一步降低了療效的拮抗作用。[4]
正是由于藥物的正確組合和合理的序貫給藥，這個III期試驗達到了主要終點。多中心隨機對照臨床試驗(CONKO-001)表明，厄洛替尼治療后，輔助吉西他濱化療可使長期生存期(5年)延長一倍，治愈率提高20%以上。
在聯合治療過程中，可以將不同作用機制的藥物聯合使用，通過藥代動力學協同作用提高療效，也可以通過聯合降低藥物毒性。
例如，培美曲塞作為一種葉酸拮抗劑，可以抑制葉酸依賴性酶如胸苷合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲基轉移酶(GARFT)，通過干擾胸苷和嘌呤核苷的生物合成，破壞細胞內葉酸依賴性代謝，從而抑制腫瘤生長。
因此，為了減少培美曲塞抑制葉酸合酶引起的嚴重血液學毒性和皮膚毒性，特別是3、4度中性粒細胞減少和口腔潰瘍等非血液學毒性，在使用培美曲塞時應補充外源性葉酸。此外，研究表明，在治療過程中同時使用葉酸不會改變培美曲塞的藥代動力學。
在尋找聯合用藥的依據，制定腫瘤治療的聯合用藥策略時，我們往往面臨兩個挑戰：一是如何找到基于合理機制的合適的聯合用藥；其次，如何設計合理的聯合給藥模式，考慮藥物相互作用、聯合時機、劑量優化、安全風險等問題。
因此，在充分掌握單個藥物信息的基礎上，需要搞清楚聯合藥物試驗中是否有明確的聯合機制。是同步的還是順序的？用藥時需要減少劑量嗎？然后根據現有的單藥臨床試驗，分析劑量選擇及原因，在明確腫瘤適應癥的情況下，明確評價指標，進行聯合用藥的試驗設計。
總的來說，有一個合理的聯合作用機制，選擇一個合適的時序和劑量是非常重要的。不可避免地，腫瘤聯合治療仍存在一些問題，如聯合時機、劑量優化、毒副作用增加，以及由此帶來的聯合治療科學問題的挑戰。深入了解聯合治療的機制，探索預測療效的生物標志物也是聯合治療研究的關鍵。
參考資料：
[1] ICH指導原則S9:抗腫瘤藥物的非臨床評價(IV期版本，2009年10月29日)。
[2]鄒利民，唐玲，楊志敏，等.抗腫瘤藥物聯合應用早期臨床試驗的思考.中國新藥雜志2020，29 (6): 625-628。
賈剛，張為民，周娟，等.紫杉醇和吉非替尼對人肺腺癌細胞株SPC-A1生長和細胞周期的影響[J].中國肺癌雜志，2008，11(003):339-344。
[4]張強、秦、秦玉剛。吉西他濱聯合厄洛替尼治療胰腺癌的實驗研究[J].安徽醫藥2020，第24卷第10期，1952-1957，ISTIC，2020。