1月26日，禮來公司和Regeneron公司分別宣布，其中和抗體聯(lián)合療法在3期臨床實(shí)踐中表現(xiàn)良好。禮來公司的Bamlanimab (LY-CoV555)和etesevimab(LY-CoV016)的組合可以將冠狀病毒(新冠肺炎)患者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低70%，而Regeneron的抗體組合療法REGEN-COV(REGN10933和REGN10987)可以100%預(yù)防癥狀性感染。
在新型冠狀病毒(新型冠狀病毒)感染人數(shù)突破1億的情況下，這兩條關(guān)于中和抗體的好消息無異于給全球“抗疫”帶來了信心。然而，病毒正在變異的事實(shí)也引起了人們對現(xiàn)有疫苗和藥物有效性的擔(dān)憂。面對病毒變異，現(xiàn)有的疫苗或中和抗體有用嗎？哪些突變可以逃過關(guān)鍵抗體？病毒變異會(huì)影響抗體藥物的療效嗎？解決這些問題對遏制疫情蔓延具有重要意義。
1月25日，來自華盛頓大學(xué)、哈佛醫(yī)學(xué)院Boulaygue Women ' s Howard Hughes Medical Institute的研究人員在《Science》聯(lián)合發(fā)表了一份題為“逃避用于治療新冠肺炎的抗體的病毒突變的前瞻性繪圖”的研究報(bào)告。本文繪制了“逃離”現(xiàn)有臨床主要抗體藥物的病毒突變圖譜，包括Regeneron的兩種抗體藥物和禮來的一種抗體藥物，表明這些藥物可能對新型冠狀病毒的某些突變無效。
新型冠狀病毒刺突糖蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(RBD)介導(dǎo)病毒與ACE2受體的結(jié)合，大多數(shù)領(lǐng)先的抗新型冠狀病毒抗體靶向該結(jié)構(gòu)域。2020年9月，《Cell》發(fā)表的一篇研究報(bào)告曾刻畫了RBD的所有氨基酸突變?nèi)绾斡绊懻郫B蛋白的表達(dá)及其對ACE2的親和力，覆蓋了RBD 3819個(gè)可能的氨基酸突變中的3804個(gè)。
基于這個(gè)病毒突變體庫，研究人員在這項(xiàng)新的實(shí)驗(yàn)中重點(diǎn)關(guān)注新型冠狀病毒RBD中不強(qiáng)烈破壞與ACE-2結(jié)合的突變?nèi)绾斡绊慠EGN10933，REGN10987，LY-CoV016和REGN10933和REGN10987的聯(lián)合治療效果，并使用刺突假型慢病毒顆粒來驗(yàn)證關(guān)鍵突變的抗原效果。
結(jié)果顯示E406W點(diǎn)突變完全脫離了REGN10933和REGN10987的聯(lián)合治療。這種突變可以以相對特異的方式影響REGN-COV2的抗體，不會(huì)嚴(yán)重干擾RBD的功能，因?yàn)樗皇禽p微降低LY-CoV016的中和作用和刺突假型慢病毒顆粒的滴度。
那么，這張?zhí)由鷪D能否經(jīng)得起“實(shí)踐”的檢驗(yàn)，為分析病毒在人體內(nèi)的進(jìn)化提供信息？為了探索這個(gè)問題，研究人員分析了一名持續(xù)感染和免疫功能低下患者的深度測序數(shù)據(jù)。
在被診斷為新冠肺炎后的第145天，該患者接受了REGN10933和REGN10987的聯(lián)合治療。治療時(shí)間的延遲為患者的病毒群積累遺傳多樣性信息提供了充足的時(shí)間。
在接受中和抗體的聯(lián)合治療后，RBD病毒中五種氨基酸突變的頻率變化很快，呈現(xiàn)競爭性的上升和下降。這種模式以前在其他病毒的適應(yīng)性進(jìn)化中也觀察到過，可能是基因搭便車和病毒譜系間的競爭造成的。
在篩選了截至2021年1月11日的所有人類新型冠狀病毒序列后，研究人員發(fā)現(xiàn)大量RBD突變從一種或多種抗體中逃逸，但只有三種突變占總序列的0.1%以上，即REGN10933的逃逸突變Y453F(0.3%%)和REGN10987的逃逸突變N439K(1.7%%)。
其中Y453F與荷蘭和丹麥的水貂養(yǎng)殖場暴發(fā)有關(guān)，K417N存在于南非發(fā)現(xiàn)的首個(gè)突變株的病毒譜系中。
值得注意的是，一周前，南非國家衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室服務(wù)(NHLS)的國家傳染病研究所(NICD)與該國幾所大學(xué)一起在bioRxiv上發(fā)表了一篇文章，提出在南非發(fā)現(xiàn)的突變株501可以抵抗血漿治療中的抗體。然而，在這項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，N501Y突變似乎對Regeneron的兩種中和抗體和禮來-CoV016的療效沒有任何影響。
總之，本研究確定了目前在研的三種主要抗新型冠狀病毒抗體所逃逸的突變，為未來抗體研發(fā)提供了重要參考。
參考資料：
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