近日，來自哈佛醫(yī)學院和麻省總醫(yī)院(MGH)的研究人員在《細胞報告》《細胞》上發(fā)表了一項與阿爾茨海默病相關的研究，揭開了困擾多年的謎團：關鍵蛋白3354淀粉樣蛋白(A)如何影響大腦神經元軸突和神經連接中的阿爾茨海默病？研究人員發(fā)現，通過阻斷一種叫做sigma-1受體(S1R)的關鍵蛋白，可以減少淀粉樣蛋白的形成。根據這些結果，研究人員有望開發(fā)出治療阿爾茨海默病的新方法，從而減緩這種疾病的進展和發(fā)病。

這項研究的通訊作者是著名的神經遺傳學家魯道夫坦齊教授。1986年，他的研究小組發(fā)現了一種阿爾茨海默病基因，稱為“APP基因”，它指導APP(淀粉樣前體蛋白)的產生。APP蛋白被-分泌酶和-分泌酶裂解時，其副產物是淀粉樣蛋白。

阿爾茨海默病患者的癥狀與腦神經細胞的功能障礙和死亡有關，軸突及其周圍結構是阿爾茨海默病中受損最嚴重的部位。淀粉樣蛋白的大量沉積被認為是導致老年癡呆癥的重要原因。因為這種有毒蛋白質是在大腦神經細胞的軸突和神經末梢中形成的，它會刺激一系列連鎖反應，包括阻斷神經細胞軸突的運輸功能，導致神經炎癥，以及神經細胞的死亡。

“我們知道大腦神經細胞的軸突中形成了淀粉樣蛋白，但不知道它是如何形成的。”坦子教授解釋道。為了回答這個問題，這個研究團隊進行了數年的實驗，研究了小鼠的大腦，建立了一個在培養(yǎng)皿中用三維細胞培養(yǎng)模型研究AD的工具。

早在2013年，科學家就發(fā)現APP蛋白首先經過一個叫做棕櫚酰化的過程形成palAPP，然后產生淀粉樣蛋白。同時，他們發(fā)現，在神經元中，palAPP是由被稱為“脂筏”的脂肪小泡運輸的。

新發(fā)表的研究表明，神經元中一種名為“線粒體相關內質網膜(MAMs)”的特殊脂質筏是APP蛋白被分泌酶加工產生淀粉樣蛋白的地方，而這一過程只有在淀粉樣蛋白損傷軸突時才會發(fā)生。研究人員指出，雖然早期的研究顯示，阿爾茨海默病患者大腦中MAM的數量和活性增加，但這是科學家首次了解到MAM是淀粉樣蛋白的“生產車間”。

S1R蛋白的激活可以上調MAM中淀粉樣蛋白的形成，反之亦然(來源：參考文獻[1])

基于這一發(fā)現，研究人員試圖通過基因治療或藥物來減少MAM的數量或活性。他們發(fā)現，阻斷關鍵蛋白S1R可以阻止MAM組裝，顯著減少軸突中palAPP的-分泌酶切割，進而減少淀粉樣-蛋白的產生。相反，一種激活S1R蛋白的藥物可以觸發(fā)palAPP的-分泌酶切割的增加和軸突中淀粉樣-蛋白的產生。

Tanzi教授說：“我們的結果表明，S1R可能是一個可行的治療靶點，可以特異性地減少軸突中淀粉樣蛋白的產生。”

注：原文已刪除。

參考資料：

[1] Bhattacharyya，r .等人(2021).線粒體相關內質網膜中棕櫚酰化APP的淀粉樣蛋白軸突生成。細胞報告，35(7)，109134。

[2]找到老年癡呆癥的根源。檢索于2021年5月19日，來自

[3]研究解開了淀粉樣蛋白(阿爾茨海默氏癥的關鍵因素)在腦神經細胞中形成的之謎。檢索于2021年5月19日，來自