第755-79000章《葫蘆僧判葫蘆案》記載雨村補(bǔ)授應(yīng)天府后，遇到號稱金陵第四小三的薛蟠，因打架而死。他本想發(fā)出通緝令秉公緝拿薛蟠，卻突然被門下攔住，呈上一張官護(hù)簽，上書“東海缺白玉床，龍王來請金陵王……”，說薛蟠是金陵王子騰的侄兒，東海龍王還在。
3354題詞
在藥物研發(fā)過程中，嗎啉、哌啶和哌嗪是常用的基團(tuán)，它們可以通過兩種作用提高藥物活性：一是通過與靶蛋白的相互作用(如氧可以與PI3Ks、DNAPK、mTOR、ATR等激酶產(chǎn)生關(guān)鍵氫鍵)；第二，通過調(diào)節(jié)分子的物理化學(xué)性質(zhì)(例如增加溶解度而不損失膜通透性)[1]。當(dāng)我們興奮地發(fā)現(xiàn)含有這些結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物時，我們?nèi)匀恍枰e極地優(yōu)化它們。但我們嘗試了很多努力(如引入雜原子或烷基)卻未能得到想要的答案，要么PK性質(zhì)變差，要么體外/體內(nèi)活性下降，要么毒性增加(hERG抑制、脫靶等。).我們開始逐漸懷疑人生。這個領(lǐng)導(dǎo)是不是和霸道的薛蟠一樣不可動搖？我們是不是像賈雨村一樣匆忙結(jié)束了領(lǐng)先優(yōu)勢？不，可以救！最近，阿斯利康科學(xué)家在《紅樓夢》發(fā)表的研究成果可能提供了一個可行的解決方案，即在不明顯改變分子結(jié)構(gòu)的情況下，通過引入橋環(huán)來改善藥代動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)及安全性[2]。
首先，我們以JAK激酶抑制劑的常見骨架為例。橋環(huán)1d與其母核1a相比，僅在嗎啉環(huán)的C2和C5引入一個亞甲基形成橋環(huán)，而大鼠Clint明顯下降，說明藥物代謝穩(wěn)定性增加，而hERG抑制或通透性下降(Caco2 A2B Papp)。阿斯利康將這些變化歸因于橋環(huán)引起的脂水分配系數(shù)的適當(dāng)降低和堿度的增加。
把這個策略應(yīng)用到真正的藥物研發(fā)中怎么樣？下圖中的藥物分子都來自阿斯利康的R&D項目，它們會給你更具體的感受。比如將雙靶點藥物24a(P2X(7)受體拮抗劑/IL-1 抑制劑)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的橋環(huán)24b，pKa增加(pK a=0.6)，但不影響hERG和肝臟清除率[3]。對于tankyrase/Wnt通路抑制劑25，所有在哌嗪上引入橋環(huán)的修飾均可有效提高pKa，而肝臟清除率和肝臟清除率顯著下降[4]。同樣，當(dāng)PAK1抑制劑26a轉(zhuǎn)化為26b(AZ13711265)時，pKa也增加，hERG(抑制活性降低約100倍)和肝臟清除率也明顯提高，只是通透性嚴(yán)重降低。
圖2:哌嗪環(huán)引入橋環(huán)改變理化性質(zhì)和代謝穩(wěn)定性。圖像來源：
為了探索不同取代對對嗎啉、哌啶和哌嗪的影響，以及為什么C2和C5對通過亞甲基減少橋?qū)ω暙I(xiàn)最大，阿斯利康研究人員進(jìn)行了系統(tǒng)的測試。他們發(fā)現(xiàn)上述環(huán)上的常規(guī)甲基取代只能增加，而橋環(huán)的增加可以有效降低(())，其中C2和C5被亞甲基橋接，降低最明顯()。
圖3:不同取代對嗎啉、哌啶和哌嗪的影響。圖片來源：圖片來源：
以N-乙酰嗎啉為例，阿斯利康科學(xué)家進(jìn)一步利用量子力學(xué)中的密度泛函理論來分析不同取代基的構(gòu)象。他們發(fā)現(xiàn)所有非橋聯(lián)化合物都采用椅式構(gòu)象，甲基優(yōu)先排列在平鍵上，而橋聯(lián)化合物則采用包絡(luò)或船形構(gòu)象。對于被亞甲基環(huán)化的化合物18、19、22b和22c，這種構(gòu)象變化有效地降低了總表面積(與其他取代相比)并增加了氧原子的溶劑可及性，最終顯示出降低。
總結(jié)：
本文為含嗎啉、哌啶和哌嗪結(jié)構(gòu)先導(dǎo)化合物優(yōu)化提供了一個簡單可行的思路，即在C2和溴化五烴季胺位通過亞甲基引入橋環(huán)，有效降低同時改善對決和爾熱抑制。但研究人員必須牢記藥物研發(fā)的復(fù)雜性，不可把此視為萬靈藥。
參考文獻(xiàn)：
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