療愈，整個領域都在說療愈。
—羅伯特加洛
抗擊艾滋病三十年：挫折、勇氣、堅韌和愛(1)
抗擊艾滋病三十年：挫折、勇氣、堅韌和愛(下)
高效抗逆轉錄病毒療法
看過上一篇文章的讀者，應該對齊多夫定和更昔洛韋上市的曲折過程還印象深刻。雖然這些藥物的研發和上市歷經千辛萬苦，上市后也能造福患者，但無論是抑制病毒復制的齊多夫定，還是治療巨細胞病毒視網膜炎的更昔洛韋，都不能有效降低感染患者的死亡率。
1996年，一種新的艾滋病治療方法的出現，使成千上萬瀕臨死亡的病人重新站了起來，使他們能夠繼續工作，并使無數感染者和艾滋病患者的生活質量與普通人幾乎一樣。
雖然高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)似乎只是在1996年才出現，但對實現這種療法的藥物和聯合療法概念的應用的早期研究在許多年前就開始了。
在多夫定上市后，另外兩種作用機制相同的藥物去羥肌苷(ddI)和扎西他濱(ddC)也獲準上市。20世紀80年代后期的大量研究表明，去羥肌苷和扎西他濱顯示出與齊多夫定相似的療效，盡管它們的副作用不同。
同時，臨床研究還發現，地達諾欣和扎西他濱與齊多夫定相似，由于耐藥，單用時藥效持續時間短。所以當時艾滋病藥物的研究方向主要是尋找齊多夫定耐藥后的替代藥物。然而，1989年后，許多研究人員開始研究齊多夫定和不同藥物聯合使用的有效性。
事實上，所謂的聯合療法或藥物雞尾酒的概念并不是由艾滋病毒研究人員提出的。它的來源可以追溯到上世紀中葉，當時藥物組合方案被用于治療結核病和癌癥。雖然多夫定聯合ddI或ddC的聯合治療有增加毒副作用的可能性，但研究人員希望通過聯合用藥來提高藥物的有效性或延緩耐藥的時間。
雖然藥物聯合方案的早期臨床研究已經證實了這種策略的有效性，但是這些藥物聯合方案仍然存在一個很大的問題，即不能完全抑制病毒復制。因為病毒在藥物存在的情況下可以繼續復制，而且因為艾滋病病毒的突變率非常高，所以在使用這些藥物的過程中仍然容易產生耐藥性。為了解決這個問題，研究人員必須找到一種更有效的方法來抑制艾滋病毒。
到1992年底，所有批準上市的治療艾滋病的藥物都是通過抑制逆轉錄酶的活性而有效的，這可能是這些聯合療法效果不理想的原因。當時的設想是，成功的聯合治療需要包含兩種或兩種以上作用機制不同的藥物，針對病毒復制過程中的不同環節，從而更有效地抑制艾滋病病毒的復制。
《The Normal Heart》電影劇照
感染者的新希望
事實上，在20世紀80年代末，艾滋病領域的研究人員很少關注蛋白酶抑制劑。1986年，齊多夫定被批準上市的那一年，羅氏公司的科學家大衛克拉夫(David Clough)啟動了一個蛋白酶抑制劑的研究項目。
可能是羅氏之前進行過ACE抑制劑這種高血壓藥物的研究，這些項目可以為他們提供很多蛋白酶研究的經驗，所以HIV蛋白酶抑制劑的前期研究進行的比較順利。1989年，克拉夫的團隊確定了候選藥物，并計劃下一步的開發。
除了羅氏，默克實驗室的蛋白酶抑制劑研究項目也在悄悄進行。
1988年，默克公司的Manuel Navia在《自然》雜志上發表了一篇非常重要的文章，報道了HIV蛋白酶的晶體結構，成為該領域的重要事件。之后，默克的科學家開始篩選化合物庫，尋找先導化合物。
之后，一些大型制藥公司已經開始研究蛋白酶抑制劑，大家都認為蛋白酶抑制劑很有可能成為艾滋病治療領域的重要突破口。參與的許多制藥公司以前有過天冬氨酸蛋白酶抑制劑的研發經驗，這種酶的結構與艾滋病毒蛋白酶的結構相似。
一方面，這種結構相似性使得制藥公司能夠快速篩選出HIV蛋白酶抑制劑，但同時，許多早期篩選的化合物選擇性很差。由于它們對人蛋白酶的高活性，這些化合物通常會引起一系列副作用。
雖然羅氏對蛋白酶抑制劑的研究進展很快，但實際上進入羅氏臨床試驗階段的藥物沙奎那韋有一個明顯的缺陷：生物利用度差。這一缺陷也使得沙奎那韋作為單一藥物在臨床試驗中無效。早期臨床研究發現，為了達到與核苷逆轉錄酶抑制劑相似的效果，沙奎那韋必須達到7200mg的日劑量。
此后，羅氏改變了臨床試驗的方向，專注于沙奎那韋與一種或兩種其他藥物聯合使用的療效。最早的兩藥聯合臨床研究始于1992年，而最早的三藥聯合時間是1993年。結果表明，沙奎那韋只有聯合用藥才能顯示持久的療效。
雖然沙奎那韋是第一個被批準的蛋白酶抑制劑，但它并沒有在艾滋病群體中引起轟動。給這群人帶來無限希望的是默沙東研發的indinavir和雅培的ritonavir。
由于在1992年之前有很多關于聯合治療的研究，雅培和默沙東在臨床試驗的早期階段將重點放在單藥療效的評價上似乎是不合理的。當時默克解釋說，他們想找到一種能帶來巨大突破的藥物，而不是對現有藥物修修補補。
在1992年和1993年的早期臨床研究中，茚地那韋顯示出巨大的潛力。臨床試驗數據顯示，即使單獨使用茚地那韋，經過幾個月的用藥后，感染者產生耐藥性的可能性仍然很低。然而，后續研究發現，許多患者仍然表現出藥物治療失敗的跡象。
默沙東別無選擇，只能研究含有茚地那韋的聯合治療的有效性，并與學術機構的研究人員合作，設計了一個后來成為治療感染者的金標準的三藥聯合方案：齊多夫定或司他夫定拉米夫定茚地那韋。隨后的臨床試驗(Merck 035)表明，這種聯合方案比單一藥物或僅含逆轉錄酶抑制劑的兩種藥物聯合方案具有更大的優勢。此外，這項臨床試驗是首批兩項臨床研究之一，表明感染者的病毒載量可以降低到檢測極限以下。
同時，雅培的利托那韋在臨床試驗中也獲得了類似的數據。事實上，顯而易見的是，艾滋病病毒的病毒載量降低到檢測限以下后，病毒耐藥性的形成變得非常緩慢和困難。
1996年春天，FDA局長大衛凱斯勒會見了默克公司和雅培公司的代表，要求他們盡快向FDA提交藥物上市申請。FDA于1995年12月批準沙奎那韋上市，但由于沙奎那韋的活性不如茚地那韋和利托那韋強，FDA擔心如果沙奎那韋使用時間過長或應用范圍過廣，可能導致蛋白酶抑制劑耐藥性的產生，因此FDA希望默沙東和雅培的藥物盡快上市。
1996年夏天，兩種核苷類逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的三聯組合成為當時抗HIV治療的新標準。與此同時，阿拉巴馬大學伯明翰分校的喬治肖和美籍華人科學家何大一通過數學模型計算發現，聯合療法可以將艾滋病病毒降低到檢測限以下。
1996年初，何大一利用這些模型預測聯合治療可以消除患者體內的病毒。正是“清除”這個詞，瞬間點燃了患者的希望。何大一幾乎一夜之間家喻戶曉，入選《時代》雜志年度人物。
但是當時很多病毒學家提出了不同的意見。病毒載量降到檢測限以下，并不代表感染者體內沒有隱藏的病毒。如果病毒仍然存在于感染者體內，停止藥物治療后病毒載量很可能會反彈。
不到一年后，NIAID和來自約翰霍普金斯大學醫學院的科學家報告說，他們已經明確證實，在使用HARRT后，病毒仍然存在于感染者的淋巴和其他部位，如果停藥，病毒載量會反彈。這意味著，盡管HAART非常有效，但艾滋病病毒感染者必須像許多需要每天注射胰島素的糖尿病患者一樣終身服藥。
但是，只要感染者合理用藥，HAART通常可以長期控制感染者體內的病毒。所以在艾滋病爆發15年后，艾滋病病毒感染者終于可以有一個相對正常的生活，而不是在恐懼中等待死亡。
但我認為，即使雞尾酒療法把艾滋病變成了可控的慢性病，感染者最關心的問題還是艾滋病能不能治愈。
柏林病人
1995年5月的一天，在得知前男友感染了艾滋病毒后，29歲的蒂姆布朗決定檢測他的艾滋病毒感染狀況。
布朗是一個美國男孩，靠翻譯單詞為生。那時，他住在德國首都柏林。那時候他看起來很健康，和前男友分手后的兩年時間里，他沒有和前男友有過性接觸。五年前的一次檢測結果是陰性，所以當他得知自己已經感染了艾滋病病毒時，還是有點震驚。
不過，當時布朗的健康狀況還沒那么糟糕，至少他不會有生命危險。在醫生的建議下，布朗開始了治療。雞尾酒療法相關藥物上市后，布朗不斷根據新上市的藥物調整自己的用藥方案。但是，藥物的副作用還是讓他很苦惱。長期的頭痛、盜汗、腹瀉、嘔吐讓他苦不堪言，于是在2000年，他在醫生的建議下停止了一段時間的藥物治療。
2002年，布朗的CD4 T細胞計數突然下降到250，CD4計數低于200一般可視為艾滋病發病。此時，新上市的抗病毒藥物與上一代相比，副作用已經減少了很多，于是他開始服用抗病毒藥物，病毒載量很快降到了檢測限以下。
然而，2006年，布朗被診斷出患有一種與艾滋病毒無關的致命疾病：急性髓細胞性白血病(ALL)。由于布朗的病情復雜，他的醫生向腫瘤學家和血液學家格羅hutter推薦了他。三輪化療和持續高燒導致的肝腎衰竭將布朗送進了ICU，隨后他陷入了昏迷。
所有人都以為布朗熬不過這一關，但他的病情卻奇跡般地逐漸好轉。2006年9月，布朗去了意大利一個月。那時候他狀態很好，可以去健身房健身。但Hutter提醒布朗，他的白血病很可能復發，如果復發，他只能選擇骨髓移植治療。
Hutter之前從未治療過艾滋病病毒感染者或艾滋病患者，但此時一個非常激進的想法閃過他的腦海：在治療白血病的同時，骨髓移植能否治愈他的艾滋病病毒感染？
雖然Hutter不是艾滋病領域的專家，但他對艾滋病還是有一些基本的了解。事實上，在確認HIV是艾滋病的罪魁禍首后，英國的Robin Weiss和法國的Luc Montagnier確認CD4是HIV的主要受體，它使病毒能夠侵入相應的T細胞或巨噬細胞。
然而，研究人員發現，盡管小鼠體內存在可以表達CD4分子的細胞，但小鼠不會被艾滋病病毒感染。這意味著人體T細胞和巨噬細胞表面可能存在另一種受體，它與CD4合作影響病毒進入人體免疫細胞的過程。
盡管許多實驗室都在積極尋找這種輔助受體，但十多年來，研究人員仍然沒有發現這種受體的任何蹤跡。1996年，NIAID的愛德華貝爾格最終確定了T細胞表面的輔助受體，他們將其命名為CXCR-4。研究人員將巨噬細胞表面發現的輔助受體稱為CCR-5 (CCR-5也可以在T細胞和樹突狀細胞表面表達)。
這些輔助受體在HIV感染宿主細胞過程中的重要作用也使其成為藥物研發的目標。此后，一些用于艾滋病治療的進入抑制劑相繼上市。例如，針對gp41的藥物恩夫韋肽和輝瑞公司的CCR-5抑制劑maraviroc。
然而，輔助受體的發現遠比這更重要。因為這些輔助受體的存在也解釋了為什么有些人即使和艾滋病病毒感染者有過很多高危行為也不會被感染。
研究人員推測，CCR-5受體可能具有遺傳多樣性，某些人體的CCR-5功能可能存在缺陷。后來的研究也證實了這個猜想。少部分人體內存在一種叫做delta-32的CCR5基因突變(cc r5-32)，阻止HIV進入T細胞。這些人天生對艾滋病毒免疫。
Hutter告訴布朗，如果他以后需要骨髓移植，他們可以選擇帶有delta-32突變的骨髓捐贈者。雖然治療結果很難預測，但如果成功，布朗體內的艾滋病病毒可能會被徹底清除。
布朗先生沒有把醫生的話放在心上。他認為自己的白血病已經治愈，抗病毒藥物可以有效控制體內的艾滋病病毒。即使他繼續服用抗病毒藥物四五十年，對他來說也不是問題。
然而，2007年初，布朗的白血病復發。這時，他同意了Hutter's的提議，尋找一名帶有delta-32突變的骨髓捐贈者進行骨髓移植。在篩選了62名與布朗匹配的骨髓捐獻者后，Hutter博士發現了一名帶有delta-32突變的德國人。
今年2月，布朗接受了骨髓移植，并停止了抗病毒治療。然而，11個月后，布朗的白血病再次復發。這一次，布朗使用了同一個骨髓捐獻患者的干細胞進行第二次骨髓移植。
布朗接受了兩次清髓性化療和全身放療。兩次骨髓移植治愈了他的白血病和艾滋病毒感染。布朗的白血病沒有復發。在這十一年間，雖然布朗沒有服用抗病毒藥物，但在他的體內找不到任何具有復制能力的HIV病毒的痕跡。
布朗是公認的第一個被治愈的艾滋病病毒感染者(絕育治愈)，后來他還有了另一個更廣為人知的名字：柏林病人。
蒂姆布朗
但顯然，布朗的治療方案很難在其他感染者身上重復。一方面，白血病和骨髓移植的死亡率很高；另一方面，尋找具有-32純合突變的骨髓供體是極其困難的。
布朗的治療方案非常復雜，目前還不知道是什么原因導致布朗體內的艾滋病病毒被徹底清除。是否由清髓性化療、骨髓移植的移植物抗宿主反應或CCR5突變引起，有待進一步研究。
自首次報道柏林患者病例以來的十年中，至少有15名患者接受了與布朗相似的治療方案。其中6人在骨髓移植后短時間內死亡，只有3人存活超過6個月。
其中一個病例是在2014年《新英格蘭醫學雜志》報告的。患者順利通過骨髓移植和急性移植物抗宿主反應，但隨后HIV病毒反彈向CXCR4，12個月后死于淋巴瘤復發。除了CCR-5，HIV病毒還可以與另一種輔助受體CXCR-4結合，輔助受體從CCR-5到CXCR-4的轉換使得移植T細胞的delta-32突變變得毫無意義。
然而，這并不意味著柏林病人的治愈毫無價值。相反，正是布朗的案例將許多科學家認為是天方夜譚的治愈這種疾病的想法變成了現實，證明了病毒的儲存庫是可以被清除的，并重新點燃了科學界治愈艾滋病的希望。
事實上，有潛力實現治愈的治療策略遠不止骨髓移植。讓我們回到1996年。在布朗被確診一年后的一天，他坐在擁擠的候診室里等待杰森醫生，而他旁邊是一名感染者，也被稱為柏林患者。然而，這個年輕人并不知道，他的經歷會改變我們對治愈這個概念的理解。
欲知后事如何，且聽下回分解。
