至于創新藥物研發的風險和難度，我們對老年癡呆癥已經有了深刻的認識。禮來、羅氏、強生、默沙東、Biogen等巨頭都在這個適應癥上丟了性命，很多大規模的III期研究都失敗了，耗費了數百億美元的研發資金。雖然Biogen研發的Aducanumab終于在今年6月上市，但引來了業界的爭議和反對，沒有得到市場的認可。

事實上，阿爾茨海默病只是許多臨床需求未得到滿足的疾病之一。在攻克各種復雜疑難疾病的道路上，學術界和產業界面臨的不僅僅是阿爾茨海默病，還有許多更難突破的空白領域。醫學魔方根據三期臨床試驗的成功率做過統計。阿爾茨海默病新藥的三期成功率為25.8%，但這還不是最低的。排名第一的膿毒癥三期試驗成功率不到20%，是世界上新藥開發最困難的適應癥。

說到膿毒癥，你可能有點陌生，因為它是一種需要在醫院治療的危重疾病，死亡率極高。相對于阿爾茨海默病這種每天發生在我們身邊的慢性病，這種感覺不會那么強烈。但其實膿毒癥離我們并不遙遠。近期，新冠肺炎疫情在中國再次反彈，散發病例頻發。Delta株作為罪魁禍首，傳染性更強，毒性更強，也讓正常疫情防控下很久不見的重癥、危重患者再次出現，讓大家的神經再次緊繃。

因新冠肺炎而入住ICU的重癥和危重癥患者將有很高的風險發展為病毒性敗血癥，這將使重癥新冠肺炎患者的治療更加復雜。有統計顯示，膿毒癥是全球新冠肺炎疫情導致死亡的原因之一[1-2]。今天，我們在這里向您介紹這種膿毒癥，希望您對這種“重癥殺手”有更深入的了解，更加關注這一領域的新藥研發。

膿毒癥的定義和流行病學

膿毒癥是感染、嚴重創傷、休克等重癥患者的常見并發癥。主要是由病原體(包括細菌、真菌、病毒、寄生蟲等)的相關分子直接激活免疫細胞和內皮細胞所致。)和大量炎癥介質的釋放，所述炎癥介質影響身體的各種系統，包括中樞神經系統、呼吸系統、代謝系統等。[3].機體免疫反應失調導致危及生命的器官功能障礙，導致多器官衰竭和死亡。

膿毒癥的病理生理學總結(來源：參考文獻[3])

膿毒癥的概念最早出現于1991年，最初是基于全身炎癥反應綜合征的概念[4]。2016年以前認為是感染引起的全身炎癥反應綜合征(膿毒癥1.0)，出現器官功能障礙時定義為重度膿毒癥；2016年，膿毒癥被重新定義為機體對感染的炎癥反應失衡，導致生理和器官功能障礙的臨床綜合征(膿毒癥3.0)。膿毒癥根據其嚴重程度可分為敗血癥、重癥膿毒癥和感染性休克。

根據流行病學和數據[5-6]，2017年全球估計有4890萬例膿毒癥病例和1100萬例膿毒癥死亡，約占全球所有死亡的20%。基于2020年發表的51項研究的薈萃分析，成人膿毒癥的年發病率為1.89/10萬，死亡率為26.7%。

關于中國膿毒癥發病率的研究大多來自ICU住院患者。2020年，一份對全國44家醫院ICU的研究報告顯示，ICU膿毒癥的發生率為20.6%。在死亡率方面，一項基于人群的膿毒癥流行病學調查發現，2015年有1025997人死于膿毒癥，占總死亡率的12.6%；2006-2016年對759例嚴重膿毒癥患者的單中心回顧性研究顯示，我國膿毒癥死亡率高達36% [7]。

參考文獻[6]

當然，不同地區膿毒癥的發病率和死亡率是有差異的。盡管如此，膿毒癥仍然是一個重要的衛生保健問題，具有高死亡率和發病率，并且對資源利用和治療負擔具有顯著影響。通常情況下，膿毒癥的預后并不樂觀。據世衛組織報道[6]，膿毒癥出院患者只有一半能完全康復，其中40%在出院后90天內會住院兩次，1/3會在一年內死亡。此外，一些幸存者還會出現與疾病相關的后期癥狀，包括疲勞、神經肌肉無力、慢性疼痛、創傷后應激障礙、認知障礙、功能障礙和抑郁等。這不僅增加了個人的膿毒癥治療負擔，也增加了醫療保健系統和社會的負擔。

參考文獻[6]

膿毒癥治療： 臨床用藥的空白地帶，市場需求巨大

自2002年開展“拯救膿毒癥運動”以來，膿毒癥的基礎研究和臨床研究取得了一定進展，但膿毒癥的發病率和死亡率并沒有明顯下降。之所以會出現這種情況，可能與膿毒癥患者的免疫紊亂有關。免疫功能障礙是膿毒癥發生發展的關鍵。從機制上看，以粒細胞為主的先天免疫處于過度激活狀態，以淋巴細胞為主的獲得性免疫處于抑制狀態。免疫紊亂也是膿毒癥患者預后不良的關鍵原因[8]。

在膿毒癥患者的眾多易患器官中，肺是最易患的靶器官之一。患者往往較早出現急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，是膿毒癥患者死亡的主要原因之一[9]。因此，膿毒癥和ARDS在臨床治療上并不是完全分離的疾病。ARDS也是新冠肺炎患者常見的并發癥。這是因為新型冠狀病毒、SARS-CoV和新型冠狀病毒2012等病毒進入體內，被免疫系統識別，從而引發旨在消除病原體的炎癥反應，導致免疫細胞因子和免疫細胞之間的正反饋機制過度激活，會產生大量細胞因子，從而引起ARDS。

評估不同病因引起的ARDS風險差異(來源：文獻[10])

雖然對ARDS的發病機制已經有了比較明確的認識，但是，ARDS涉及多種促炎細胞因子、炎癥受體和趨化因子的激活，普遍公認有效的ARDS藥物尚未被批準。因此，對于ARDS，呼吸支持技術是最重要的治療手段[11]，同時應積極清除病原體和對癥支持。

因此，有創機械通氣(插管)、呼吸機、體外膜肺氧合等。已經成為在對新冠肺炎肺炎的初步反應中經常報道的緊急行動，醫療設備短缺。少數藥物的超標簽使用，如妥珠單抗和地塞米松(重癥患者)，已成為治療ARDS的主要手段。

除ARDS外，膿毒癥在臨床上可表現出其他器官功能障礙，如凝血功能、肝腎功能和/或中樞神經系統功能障礙。總的來說，無論是敗血癥、ARDS還是新冠肺炎肺炎，都迫切需要更有效的藥物。膿毒癥和ARDS是ICU常見的危重疾病，死亡率高，治療負擔重，尤其是膿毒癥和ARDS患者，治療挑戰巨大[12]，能夠同時對這兩種疾病顯示治療療效的藥物在國際上均為空白。

然而，正因為迫切的未滿足的臨床需求，膿毒癥相關藥物存在巨大的市場空間。據悉，美國每年膿毒癥治療費用超過200億美元，中國膿毒癥人均治療費用超過1萬美元。如果一個企業在這個R&D方向上布局成功，無論是社會價值還是潛在的商業回報無疑都是巨大的。特別是在新冠肺炎Delta變異株全球肆虐的背景下，世界各地都在投入資源積極尋找預防和治療新冠肺炎的藥物。如果一些企業能夠成功地將藥物推向市場，以克服新冠肺炎引起的敗血癥，這將為重建全球公共衛生系統做出巨大貢獻。

膿毒癥藥物現況

對于膿毒癥，近幾十年市場上很少有創新藥物。重組活化蛋白C(曲克凈)是2002年FDA批準的唯一一種治療膿毒癥的藥物，但由于上市后確認試驗失敗而被撤回。目前，膿毒癥的臨床治療主要基于膿毒癥-3指南，如早期液體復蘇、使用抗感染藥物、神經肌肉阻斷劑和器官支持。然而，在按照標準方案進行嚴格治療后，膿毒癥患者的死亡率并沒有明顯下降，并且存在高度未滿足的臨床需求。

膿毒癥創新藥物研發成功率極低，鮮有企業將膿毒癥作為業務布局的優先方向。根據魔方的NextPharma數據庫，全球有65個新藥項目將膿毒癥作為適應癥進行開發，但其中43%處于I期之前的階段，25%處于II-III期。國內研發膿毒癥藥物的企業屈指可數，有遠大藥業、亞寶藥業、紅日藥業、絲路迪。無論如何，我們首先應該為有勇氣挑戰這個世界上最困難的適應癥的企業鼓掌。

膿毒癥藥物的作用靶點和作用機制多種多樣，研究空間有限。僅以遠大醫藥為例介紹，因為其研發的新型膿毒癥藥物STC3141也是獨一無二的。與以往膿毒癥藥物的開發思路都是聚焦于炎癥反應中的淋巴細胞不同，STC3141選擇了相反的方向，針對炎癥反應中的粒細胞。2020年，STC3141的臨床前研究數據發表在權威頂級期刊《自然通訊》上[13]。從機制上看，STC3141可以通過中和細胞外組蛋白和中性粒細胞陷阱網，逆轉過度免疫反應引起的器官損傷，從而達到治療效果。

遠大制藥擁有STC3141的全球權益，目前正在全球范圍內推進該項目的臨床開發。其中，澳洲膿毒癥的Ib期臨床試驗、新冠肺炎所致ARDS的II期臨床試驗、比利時新冠肺炎的II期臨床試驗均已鋪開。在中國，ARDS的Ib期研究最近完成了第一次對患者的藥物給藥。

除了STC3141，遠大醫藥還有一個治療膿毒癥的臨床前藥物APAD。APAD是遠大醫藥與重慶安蒂信生物科技有限公司于2020年3月達成的許可協議，獲得了全球首個治療膿毒癥的新藥技術及相關知識產權。遠大醫學認為，APAD的作用機制是拮抗病原體相關分子。從膿毒癥的發病機制來說，遠大醫藥的這兩個創新藥物可以形成良好的協同作用，共同對抗膿毒癥等重癥。隨著多項臨床研究的開展，我們也期待著這些產品的良好表現，成功上市，克服最難開發適應癥的障礙，成為重癥監護領域的重量級產品。

結語

ARDS和膿毒癥表現出個體差異的異質性，目前仍缺乏有效和特異的治療藥物。有針對性地開發全面的個性化方法，更好地設計臨床試驗來分層或確定潛在受益的患者，可能會減少異質性，提高治療的成功率和患者的生存率。

同時，新技術和創新藥物在膿毒癥中的應用仍需加強，包括開發和發現先進技術和生物標志物來預測疾病的發展和演變，加快該領域抗體藥物、免疫治療、細胞治療和mRNA產品等先進治療藥物的布局和研究。也希望膿毒癥的新藥研發能在不久的將來迎來突破。

參考數據

[1]敗血癥網站：

[2]新冠肺炎是病毒性敗血癥的病因：系統綜述和薈萃分析。medRxiv預印本doi:

[3]Jean-Marc Cavaillon，et al.《綜合療法：從30年轉化研究的失敗中吸取教訓，提出新的先導藥物》。分子醫學12:e 10128；膿毒癥中器官衰竭的機制和治療。納特雷弗諾爾。2018年7月；14(7):417-42

[4]夏，等，膿毒癥的治療進展。醫學評論，2019年，第25卷(11): 2169-2175

[5]克里斯蒂娜E魯德等人。1990-2017年全球、地區和國家膿毒癥發病率和死亡率：全球疾病負擔研究分析柳葉刀2020,395:20011

[6]全球報告：關于膿毒癥的流行病學和負擔，世界衛生組織2020年

[7]中國膿毒癥早期預防與阻斷急診專家共識：中國急救醫學，2020年，第40卷第七期：577頁

[8]陳建平等。膿毒癥免疫抑制機制及免疫調理治療新進展。醫學綜述。

[9]唐甜。炎癥反應在膿毒癥急性呼吸窘迫綜合征(急性呼吸窘迫綜合征的縮寫)發病機制中的作用。重慶醫學，2017，vol46(15): 2146-2149

[10]沙揚卡西里安等，《新冠肺炎時代急性呼吸窘迫綜合征的診斷和治療》。診斷2020,10,1053

[11]李茂新等。急性呼吸窘迫綜合征的診療研究進展。疑難病雜志，2021，vol20(3):304-309

[12]劉斌等。脈搏指示連續心輸出量監測在膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征的應用的研究進展。重慶醫學。

[13]用小聚陰離子中和細胞外組蛋白的病理學效應。自然通訊。2020,11:6408