摘要

在藥品生產過程中，發生變化是非常正常的。即使在R&D能力相對較高的發達國家，每年控制一個品種在5-10個之間的變化也是很常見的，如果涉及到新產品、無菌產品、生物制品等。數量會更多。而在國內，目前對變化的控制還達不到國外的先進水平。如果控制執行不力，藥品質量安全的風險系數會大大增加。近年來，國內醫藥行業爆發的“藥害”事件，很多都是因為生產中的變更控制不力！

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GMP系統~更改定義

在GMP體系中，變更~是指已批準上市的化學品的生產、質量控制和使用條件的變更，涉及來源、方法和控制條件。可以說，為了提高產品質量，生產出安全、有效、穩定的產品，所有的變更都可以視為變更。這些變化是主動的、有計劃的變化，可能影響藥品的安全性、有效性和質量可控性。變更的范圍包括原料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、生產工藝、操作規程、工廠、設施、設備和儀器的變更。

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GMP系統~變更分類

根據變更的性質、范圍和對產品質量的潛在影響，以及變更是否能影響注冊和變更時限等，有不同的分類方法。可以根據自己的實際情況選擇適合自己企業的分類方法。變更分類包括但不限于以下內容：

主要變更、一般變更和次要變更(目前企業使用最廣泛)

重大變更(需報藥監部門批準)是指將對產品質量產生重大影響的變更，主要包括：產品注冊標準的變更；更換內包裝材料；儲存條件、標簽和說明書的變更；關鍵合成路線、主要原料或溶劑、關鍵工藝參數和配方成分發生變化的；設備隨著運行方式和結構的變化、生產現場的變化等而變化。

一般變更(藥監部門備案)是指對產品內在質量(安全性、有效性)有潛在影響的變更，主要包括：生產和質量的主要設備、設施、儀器等關鍵部件的更換；生產合成工藝、質量標準和關鍵原輔材料供應商的變化；清洗方法的改變；包裝和標簽變更；GMP文件的變更等。

微小變更(無需申請批準或向藥監部門備案)是指不會影響產品安全性和有效性的變更。此類變更只需寫入年度質量報告即可。主要包括：設備設施附屬配件的更換；質量不變的原材料供應商的變更；中間生產場地變更等。

涉及注冊的變更和不涉及注冊的變更

在國內現行的藥品生產法律法規中，涉及變更的條款較多，如《藥品生產質量管理規范》，明確規定藥品生產企業應當嚴格按照注冊批準的生產工藝進行生產；規范中多次提到，生產工藝規程、操作規程或SOP藥品儲存條件要按照注冊標準執行。

055-79000甚至提到了很多地方變更登記的具體要求。例如，對已批準的新藥、已生產藥品、進口藥品的證明文件和附件中規定的項目進行變更的，應當提出補充申請；修訂藥品注冊標準，變更藥品處方中有藥用要求的輔料，變更影響藥品質量的生產工藝等。并提交補充申請；變更國內藥品生產企業名稱、變更國內藥品有效期、變更國內藥品生產企業內部藥品生產場所應當申報補充申請；藥品包裝標簽的變更應報補充申請等。

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GMP系統~變更控制

在GMP系統中，變更控制是為了確保對已驗證的工藝、程序、文件、設備，

2.指定與此變更相關的所有部門進行審核。變更需報國家藥品監督管理局審批的，必須通知相關人員申報；

3.向主辦單位反饋各部門的意見；

4.監督變更過程中需要完成的所有工作是否按要求完全完成；

5.變化趨勢分析。

對已驗證系統的更改通常伴隨著不可預測的風險。因此，在變更的初始階段，應該進行詳細的評估，以確定變更是否必要。這種評價可以從以下幾個方面進行：

1.是藥監部門的要求嗎？

2.對員工安全有影響嗎？

3.符合規定嗎？

4.會提高產品質量還是生產效率？

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總結/感受

在剛剛過去的2018年，國內醫藥行業發生了一系列疫苗事件，其中很大一部分是因為隱瞞了生產過程中的變化，造成了非常惡劣的影響。不僅企業自身承受了后果，對整個行業也產生了非常大的負面作用！藥品作為特殊商品，關系到生命，所以藥品全生命周期的質量控制自然是極其重要的！但是由于技術的進步和質量標準的不斷提高，生產上有相關的變化是非常正常和有意義的。GMP雖然追求穩定，但變革的本質不是挑戰穩定，相反是為了更長遠的穩定。我們藥學人要做的就是如何更好的控制變化，更好的服務于藥物的屬性！

全文數據：《藥品注冊管理辦法》；中國知網數據