自閉癥是一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育疾病。目前，中國有超過1000萬自閉癥患者，患病率呈上升趨勢。自閉癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。自閉癥新藥和高度模擬人類自閉癥癥狀的實驗動物模型的研發(fā)成為自閉癥研究領(lǐng)域的瓶頸。

DOI: 10.1038/s41586-019-1278-0

近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院周、中山大學(xué)、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)和麻省理工學(xué)院馮教授在國際頂級雜志《Nature》上聯(lián)合發(fā)表論文，在自閉癥非人靈長類動物模型開發(fā)上取得新突破。

研究人員用CRISPR基因編輯系統(tǒng)在恒河猴身上成功修飾了與自閉癥高度相關(guān)的Shank3基因。該基因的缺失或突變會導(dǎo)致大腦神經(jīng)元發(fā)育不成熟，神經(jīng)連接減少，個體表現(xiàn)出社交回避、行為刻板等自閉癥癥狀。

自閉癥與基因變異

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種與自閉癥有關(guān)的基因變異，其中許多只會帶來很小的風(fēng)險。在這項研究中，研究人員專注于一個高度相關(guān)的基因，——Shank3。

Shank3編碼的蛋白質(zhì)存在于連接腦細(xì)胞的突觸中，Shank3的作用是使腦細(xì)胞相互交流。馮教授和他的同事此前研究了Shank3基因突變的小鼠，發(fā)現(xiàn)這些小鼠表現(xiàn)出一些自閉癥相關(guān)的特征，包括社交回避和強(qiáng)迫性重復(fù)行為。

除了與自閉癥有關(guān)之外，Shank3的突變或缺失也可能導(dǎo)致相關(guān)的罕見疾病，其最常見的特征包括精神發(fā)育遲滯、言語和睡眠障礙以及重復(fù)行為。

馮教授說：“盡管小鼠研究可以提供許多有關(guān)疾病分子基礎(chǔ)的信息，但用它們來研究神經(jīng)發(fā)育障礙也有缺點。特別是，老鼠缺乏高度發(fā)達(dá)的前額葉皮層，而前額葉皮層是許多靈長類獨有特征的所在地，如決策、保持注意力集中和解讀社交暗示，這些特征往往會受到大腦紊亂的影響。”

為何選擇獼猴？

麻省理工學(xué)院麥戈文大腦研究所主任羅伯特戴西蒙說：“我們迫切需要一種新的治療方案來治療自閉癥譜系障礙，但之前在老鼠身上開發(fā)的治療方法并不令人滿意。雖然小鼠研究也很重要，但我們相信靈長類動物遺傳模型將有助于我們開發(fā)更好的藥物，甚至將基因療法應(yīng)用于一些嚴(yán)重的自閉癥。”

值得一提的是，中科院神經(jīng)科學(xué)研究所所長蒲慕明院士曾表示，之所以選擇靈長類動物(恒河猴)作為腦科學(xué)的動物模型，主要基于兩點。第一點是靈長類動物比老鼠有更高的認(rèn)知能力。

另一個重要原因是獼猴的生活節(jié)奏與人類非常相似。如果把獼猴節(jié)律的基因敲除，會發(fā)現(xiàn)它有很多可以反映人類節(jié)律異常的癥狀，比如睡眠異常、焦慮、抑郁甚至精神分裂癥的一些癥狀。

CRISPR助力找到自閉癥獼猴模型

研究人員將CRISPR成分注入獼猴的受精卵中，通過代孕猴成功培育出shank3突變的獼猴。

經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，突變獼猴表現(xiàn)出與自閉癥患者相似的行為特征，如睡眠障礙、重復(fù)性刻板行為增加、社會交往減少等。在社會刺激過程中，突變猴表現(xiàn)出異常的眼球運動模式和長潛伏期瞳孔反應(yīng)，與自閉癥患者高度一致。

Shank3-突變獼猴患有整體和局部的連接障礙。

核磁共振掃描進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，突變猴子的大腦結(jié)構(gòu)和功能與人類自閉癥譜系障礙的模式相似。結(jié)構(gòu)上，灰質(zhì)體積減少，功能上，腦區(qū)(如后扣帶回和內(nèi)側(cè)前額葉皮層)之間的長程連接減少，局部連接增強(qiáng)。

這項研究證明了自閉癥新的轉(zhuǎn)基因靈長類動物模型的成功建立，為更深入地了解自閉癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制和開發(fā)更具變革性的治療方法提供了更好的研究基礎(chǔ)。

參考資料：

[1]利用基因編輯，神經(jīng)科學(xué)家開發(fā)出一種新的自閉癥模型

[2]shank 3突變獼猴的非典型行為和連接性

[3]自然是沉重的|周、馮首次制作出可行的自閉癥譜系障礙獼猴模型。

[4] 《自然》:深圳先進(jìn)院等腦科學(xué)國際團(tuán)隊建立非人靈長類自閉癥新模型。