原文：朱里口431

2019年7月11日，西班牙藥品和保健品監(jiān)管部門發(fā)布了與一批奧美拉唑相關(guān)的警告。截至8月6日，西班牙制藥公司Farma-Quimica Sur已召回22批次產(chǎn)品(見圖1)。警告和產(chǎn)品召回主要是因?yàn)槭畮酌麐雰涸诜檬芪廴镜膴W美拉唑后被診斷出患有所謂的“狼人綜合癥”。根據(jù)西班牙衛(wèi)生、消費(fèi)者事務(wù)和社會(huì)福利部的聲明，這些產(chǎn)品受到治療脫發(fā)藥物米諾地爾的污染。孩子停用奧美拉唑后，病情有所緩解。

圖1西班牙藥品和保健監(jiān)督局官網(wǎng)藥品警告和產(chǎn)品召回截圖

顯然，此次事件的主要原因是奧美拉唑產(chǎn)品在藥品生產(chǎn)過程中由于交叉污染措施失效而受到污染。1962年誕生于美國的GMP制度有三個(gè)主要目標(biāo)：控制藥品生產(chǎn)中的污染，控制藥品生產(chǎn)中的交叉污染，最大限度地減少人為失誤。不僅如此，世界各國的GMP中都有對(duì)藥企防止污染和交叉污染的強(qiáng)制性要求。

中國GMP(2010年修訂版)在總則、質(zhì)量管理、廠房和設(shè)施、設(shè)備、材料和產(chǎn)品、生產(chǎn)等章節(jié)中多次提及。應(yīng)采取有效措施防止污染、交叉污染或混淆：例如，第38條工廠的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)的要求，并應(yīng)能最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和錯(cuò)誤。第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程和相應(yīng)的潔凈度等級(jí)要求，合理設(shè)計(jì)、布局和使用廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，并符合下列要求：第四十七條生產(chǎn)區(qū)和儲(chǔ)存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，保證設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的有序儲(chǔ)存，避免不同產(chǎn)品或者物料的混淆和交叉污染，避免生產(chǎn)或者質(zhì)量控制操作中的遺漏或者差錯(cuò)；第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選擇、安裝、修改和維護(hù)必須符合預(yù)期用途，盡可能減少污染、交叉污染、混淆和錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)，以便于操作、清潔和維護(hù)，必要時(shí)進(jìn)行消毒或滅菌。第一百零三條應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、儲(chǔ)存、分發(fā)、使用和交付，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò).

美國CGMP關(guān)于藥物污染和交叉污染的管理規(guī)定也有明文規(guī)定；例如

秘書211.42美國cGMP的設(shè)計(jì)和建造特點(diǎn)有具體要求：(a)用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝或儲(chǔ)存的廠房應(yīng)具有合適的尺寸，建筑和布局應(yīng)便于清潔、維護(hù)和操作。(b)車間應(yīng)有足夠的空間有序放置設(shè)備和物料，避免不同原料、藥品容器、封簽、標(biāo)簽、中間產(chǎn)品或藥品的相互混淆，防止污染。車間(室)內(nèi)的原料、藥品容器、封條、標(biāo)簽、中間產(chǎn)品或藥品的流向應(yīng)設(shè)計(jì)成防止污染。

美國FDA不僅在CGMP上明確了防止藥物交叉污染的要求，而且在2011年和2013年，F(xiàn)DA發(fā)布了指南文件《Non-Penicillin Beta-Lactam Risk Assessment: A cGMP framework》《非青霉素--內(nèi)酰胺類藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：CGMP框架》和《Non-Penicillin Beta-Lactam drugs: A cGMP framework for preventing Cross-contaminaton》《防止非青霉素--內(nèi)酰胺類藥物交叉污染的cGMP框架》，再次強(qiáng)調(diào)了交叉污染預(yù)防的重要性。還提供了不同種類獨(dú)特而敏感的-內(nèi)酰胺類抗生素(青霉素類和非青霉素類)交叉反應(yīng)的可能性及其相關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)信息。

歐盟GMP還強(qiáng)調(diào)制藥設(shè)施和生產(chǎn)過程中交叉污染的有效控制，如第三章廠房和設(shè)備第六條：生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)藥品必須使用特殊設(shè)施，因?yàn)椋阂弧L(fēng)險(xiǎn)無法通過操作和/或技術(shù)措施完全控制；二。毒理學(xué)科學(xué)數(shù)據(jù)不能支持風(fēng)險(xiǎn)控制(例如-內(nèi)酰胺類高致敏物質(zhì))，或iii。通過毒理學(xué)評(píng)價(jià)獲得的相關(guān)殘留限量不能用經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行測試，以獲得滿意的結(jié)果；第五章生產(chǎn)第二十條：應(yīng)當(dāng)采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程，包括效價(jià)和毒性的評(píng)估，以評(píng)估和控制產(chǎn)品生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。

此外，EMA在2014年和2016年發(fā)布了《共用設(shè)施中不同藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別所用基于健康的暴露限設(shè)定指南》和《產(chǎn)品基于風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防交叉污染的實(shí)施以及如何在多產(chǎn)品共線時(shí)使用風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別建立健康接觸限度指南問答》，對(duì)一條生產(chǎn)線生產(chǎn)多種產(chǎn)品應(yīng)考慮的問題給出了具體建議。

此外，F(xiàn)DA因藥物清潔驗(yàn)證/交叉污染的缺陷而發(fā)出的警告信有明顯增加的趨勢。主要缺陷總結(jié)如下：

人用藥品和非人用藥品是一條線生產(chǎn)的。

評(píng)估了公司人用藥品與非人用藥品共生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但未評(píng)估不同人用藥品共生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，未進(jìn)行清潔驗(yàn)證。

在產(chǎn)品中檢測到2%的未知雜質(zhì)。14個(gè)月后，調(diào)查仍在進(jìn)行。未能實(shí)施適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施。

該試驗(yàn)批次在GMP車間生產(chǎn)(用于注冊)，數(shù)據(jù)提交給FDA，不考慮交叉污染。

在FDA的警告信中，強(qiáng)調(diào)CGMP法規(guī)也適用于在仿制藥申請(qǐng)中向FDA報(bào)告的試驗(yàn)批次。

如果驗(yàn)證沒有完成，產(chǎn)品將被放行。

確認(rèn)最差的產(chǎn)品清潔方法尚未經(jīng)過評(píng)估。

并非驗(yàn)證方案中使用的所有清潔程序都有記錄。

長達(dá)6年的清潔驗(yàn)證報(bào)告尚未完成。并且由于長時(shí)間的延遲，一些程序和相關(guān)數(shù)據(jù)放錯(cuò)了地方。

在生產(chǎn)操作中引入新的高風(fēng)險(xiǎn)(如難以清潔、低溶解度、效力)活性成分時(shí)，并非所有成分都經(jīng)過充分驗(yàn)證。

如果驗(yàn)證結(jié)果中存在未知峰或外部峰，只有重新清潔取樣測試，才能宣布原結(jié)果無效。

由于不利的交叉污染控制，中國的制藥公司也受到了歐美的警告。以上案例和事實(shí)均表明，醫(yī)藥企業(yè)必須高度重視藥廠和工藝的設(shè)計(jì)，不斷加強(qiáng)藥品生產(chǎn)過程中的監(jiān)管，最大限度地避免交叉污染，保護(hù)患者安全。

參考資料：

1.嬰兒在服用被脫發(fā)藥物污染的藥物后會(huì)患上“狼人綜合癥”

2.西班牙藥品和保健品監(jiān)管局官方網(wǎng)站

3.由于清潔驗(yàn)證/交叉污染的缺陷，F(xiàn)DA向4家制藥公司發(fā)出了警告信，在注冊批次中也要考慮交叉污染。