EPFL科學家通過抑制兩種調節腫瘤血管生長的蛋白質，成功提高了腫瘤免疫療法的療效。

腫瘤免疫治療旨在恢復患者免疫系統中T細胞識別和攻擊癌細胞的能力。然而，腫瘤可以使用幾種策略來對抗免疫攻擊，因此免疫療法僅對一些患者有效。例如，它們可以產生血管來阻止T細胞到達腫瘤部位。EPFL科學家通過重新編程腫瘤血管，成功提高了幾種腫瘤的免疫治療效果。相關研究成果是最新一期《科學轉化醫學》的封面文章。

讓腫瘤饑餓

血管對于生長中的腫瘤細胞的氧氣供應和營養是必不可少的。EPFL的米歇爾德帕爾馬實驗室專注于兩種稱為VEGFA和ANGPT2的蛋白質，它們由腫瘤產生，可以刺激新血管的生長。抑制VEGFA和ANGPT2的活性可能會抑制血管的生長，限制腫瘤的氧氣和營養物質的供應，從而使腫瘤變得饑餓。

為了抑制VEGFA和ANGPT2，EPFL科學家使用了一種叫做A2V的抗體。他們在實驗性乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤模型中檢測到A2V。他們發現A2V有明顯療效，但單獨抗VEGFA或ANGPT2的抗體沒有效果。重要的是，A2V還能抑制腫瘤轉移。

A2V重編程腫瘤血管

在VEGFA和ANGPT2的影響下，腫瘤血管也會獲得能夠阻止T細胞入侵的適當結構，從而限制了免疫治療的療效。A2V可導致各種腫瘤的血管變性，但部分血管在治療后仍存在。

“一個有趣的發現是，A2V不僅能使腫瘤血管變性，還能逆轉血管的結構，使其趨于正常，使抗腫瘤T細胞更容易通過。”德帕爾馬說。事實上，A2V促進活化的T細胞從血管滲漏到腫瘤組織中，這一過程對于啟動抗腫瘤免疫反應至關重要。

A2V幫助檢驗點抑制劑

腫瘤還可以逃避免疫細胞(如T細胞)的監視和殺傷。腫瘤通過表達一些稱為免疫檢查點配體的蛋白質來完成這一過程，其中一種蛋白質是PD-L1，它可以結合T細胞表面的PD-1，阻止T細胞攻擊癌細胞?？朔@一過程的方法之一是使用免疫檢查點抑制劑，這種抑制劑通常是能夠發現并結合腫瘤表面免疫檢查點蛋白的抗體，從而使這些癌細胞暴露于免疫系統的攻擊。

EPFL的研究人員發現，A2V治療引起的腫瘤血管周圍T細胞的富集也產生了防御性反應：在T細胞攻擊期間，血管開始產生PD-L1。然而，研究人員發現，這一缺點可以通過抑制PD-1受體來克服。事實上，抗PD-1抗體可以進一步提高A2V的抗癌效果。

“這些數據提醒我們，抗腫瘤治療的防御機制往往超出我們的想象。雖然A2V可以使腫瘤血管正?；龠M活化T細胞的侵襲，但抗腫瘤T細胞進入腫瘤微環境后，其活性被迅速抑制。”德帕爾馬說。

這項研究對腫瘤免疫治療有很大影響?！拔覀兊墓ぷ鞅砻鳎恍┛寡苌伤幬飳δ[瘤的影響遠遠超過我們之前所知的。除了靶向血管，它們還可以幫助啟動抗腫瘤免疫反應，可用于增強免疫檢查點抑制劑的功效?！?

原始來源：

Martina Schmittnaegel、Nicol Rigamonti、Ece Kadioglu et angiopoietin-2和VEGFA抑制引發抗腫瘤免疫，該免疫通過PD-1檢查點阻斷而增強。Sci。Transl。醫學。doi/10.1126/

原標題：《科學》子刊封面。重磅文章揭秘靶向血管可以增強腫瘤免疫治療！

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