2018年4月20日/醫(yī)麥客 eMedClub/--FT819是一款off the shelf(現(xiàn)貨)、TCR-less(完全消除TCR)的CD19 CAR T細(xì)胞產(chǎn)品，與傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞療法相比，其對于癌癥患者來說，可能更容易獲得。
近日，在芝加哥舉辦的2018 AACR年會上，Fate Therapeutics公司的腫瘤免疫治療副總裁—Bob Valamehr博士公布了這一突破性CAR-T療法的臨床前研究結(jié)果，彰顯特異性、功能性以及有效性。
眾所周知，目前，嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法已經(jīng)在某些癌癥患者中表現(xiàn)出了非常顯著的治療效果，但是這種極具個(gè)性化的療法，生產(chǎn)制備時(shí)間很長，并且足夠的細(xì)胞僅能用于可變參量(患者體重參差不齊)的單劑量治療。
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此外，Bob Valamehr博士還補(bǔ)充道：大部分在研的CAR- T細(xì)胞療法僅針對單一腫瘤抗原，而這同樣也會限制治療效果。”
基于以上所提到的挑戰(zhàn)，Fate Therapeutics公司開發(fā)了一款off the shelf(現(xiàn)貨)、雙靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品—FT819。不同于自體CAR-T細(xì)胞治療，FT819是從健康供試者的細(xì)胞開始，而非患者自身細(xì)胞，然后創(chuàng)建一個(gè)主細(xì)胞系，并使用主細(xì)胞系生產(chǎn)大量不受患者限制的“通用型”CAR19 T細(xì)胞。Valamehr解釋說：“這些名為FT819的同類別首個(gè)CAR19 T細(xì)胞可以通過包裝，儲存，最終用于大量癌癥患者的治療。”
具體來說，用于生產(chǎn)制造FT819的主細(xì)胞系是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)系。與自體(使用來自患者自身的細(xì)胞)和同種異體(使用來自捐獻(xiàn)者的細(xì)胞)方法相比，使用主iPSC系生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞具有明顯的優(yōu)勢。其中包括：主iPSC系擁有無限的自我更新能力，并且可以進(jìn)行儲存和可再生使用。Valamehr及其同事使用他們先前開發(fā)的專利平臺創(chuàng)建主iPSC系。
但與此同時(shí)，使用供體T細(xì)胞制造CAR-T細(xì)胞必須要注意的是，供體T細(xì)胞會攻擊患者的組織和器官，導(dǎo)致潛在的嚴(yán)重和致命的免疫系統(tǒng)反應(yīng)，稱為移植物抗宿主病(GvHD)。為了避免GvHD，Valamehr解釋說，關(guān)閉或移除TCR是至關(guān)重要的。
會上，Valamehr指出，研究人員嘗試了設(shè)計(jì)數(shù)十億計(jì)的大規(guī)模供體T細(xì)胞，經(jīng)歷了消除TCR的挑戰(zhàn)。最終，研究人員通過將CAR引導(dǎo)至單個(gè)多能細(xì)胞中的T細(xì)胞受體α恒定(TRAC)基因座，確保完全消除TCR。FT819完全消除TCR，純CAR表達(dá)，正如我們通過幾次臨床試驗(yàn)所了解到的，即使有很少表達(dá)TCR的細(xì)胞也會引發(fā)GVHD，因此，這種純CAR表達(dá)的產(chǎn)品現(xiàn)在是安全和高效的。
作為FT819項(xiàng)目的合作者，CAR-T大牛，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Michel Sadelain博士先前已經(jīng)證明，在TRAC位點(diǎn)控制下的CAR表達(dá)是一致的，具有增強(qiáng)的T細(xì)胞效力，且在急性淋巴細(xì)胞白血病小鼠模型中，大大的優(yōu)于常規(guī)產(chǎn)生的CAR-T細(xì)胞。
另外，除了靶向CD19陽性腫瘤細(xì)胞的CAR外，FT819還具有旨在擴(kuò)大有效性的第二靶向受體，該CD16Fc受體可以結(jié)合抗體包被的腫瘤細(xì)胞。這使得FT819可以與其他經(jīng)過證明的癌癥治療方案(如靶向CD20陽性腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體)組合施用，以潛在地克服腫瘤抗原逃逸。
在體外研究中，FT819通過產(chǎn)生細(xì)胞因子(IFN-γ，TNF-α和IL2)和細(xì)胞死亡介質(zhì)(CD107a/b、穿孔素和顆粒酶B)刺激CD19陽性腫瘤細(xì)胞時(shí)顯示出高效的細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答。還發(fā)現(xiàn)FT819具有靶向特異性，僅攻擊CD19陽性腫瘤細(xì)胞，而忽略CD19陰性腫瘤細(xì)胞。通過CD16Fc受體的表達(dá)，當(dāng)與靶向CD20的治療性抗體組合時(shí)，F(xiàn)T819顯示出引起抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。
Valamehr說：“通過FT819的開發(fā)，我們相信這對于降低CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，創(chuàng)造更有效的產(chǎn)品供應(yīng)具有重大的意義，這將使得更多癌癥患者能夠獲得有效的治療。”
當(dāng)然，F(xiàn)T819研究中使用的模型系統(tǒng)并不能預(yù)測臨床安全性和有效性，因此，公司下一步開展的人體臨床試驗(yàn)將會充分評估這款現(xiàn)成的(off the shelf)、iPSC衍生的CAR T細(xì)胞產(chǎn)品的安全性和有效性。
綜上，F(xiàn)ate Therapeutics公司在研的FT819，是克隆工程的主要多能細(xì)胞系(MPCL)中產(chǎn)生的新一代CAR-CD8α+ T細(xì)胞。其中主要多能細(xì)胞系(MPCL)是由誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)產(chǎn)生，利用CRISPR/Cas9技術(shù)將CAR插入T細(xì)胞受體α恒定(TRAC)基因座，與此同時(shí)完全消除T細(xì)胞受體(TCR)的表達(dá)。使得這款名為FT819的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，不在局限于個(gè)性化，而能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)制造(off the shelf的管理模式)。
原標(biāo)題：AACR最前沿:黑馬Fate公司推出iPSC結(jié)合CRISPR產(chǎn)生的「純」通用CAR-T細(xì)胞，或可突破個(gè)性化局限，實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)
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