一年一度全球腫瘤學(xué)領(lǐng)域的第一大盛會——美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會將于2021年6月4日-8日以線上形式舉辦。ASCO年會是世界上規(guī)模最大、學(xué)術(shù)水平最高、最具權(quán)威的臨床腫瘤學(xué)會議之一。腫瘤的診斷、治療常以ASCO發(fā)布的研究為風(fēng)向標(biāo)，也正因此，ASCO年會上發(fā)布的研究通常都具有非凡的臨床指導(dǎo)價值。
日前，2021 ASCO年會日程公布，中國學(xué)者共有17項研究獲得口頭報告發(fā)言（Plenary Session 1項；Oral Abstract Session 16項；Clinical Science Symposium 3項 1）。其中，高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心北京博仁醫(yī)院潘靜主任 的“Donor-derived CD7 CAR T cells for T-cell acute lymphoblastic leukemia”（供者來源CD7 CAR-T治療急性T淋巴細(xì)胞白血病）獲選大會口頭報告，同時該項報告獲選本次ASCO的年度會議Highlight摘要。
逆風(fēng)破局：供體來源CD 7 CAR-T使T急淋的CAR-T治療成為可能
CAR-T細(xì)胞療法經(jīng)過20余年的發(fā)展，已逐漸由基礎(chǔ)走向臨床，在腫瘤的免疫治療，尤其是在血液腫瘤治療中大放異彩，顯著提升了復(fù)發(fā)難治B淋巴細(xì)胞白血病患者的緩解率及生存時間，而CAR-T細(xì)胞療法在T淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用始終未能有效推進(jìn)。
阻礙CAR-T細(xì)胞治療急性T淋巴細(xì)胞白血病的根本原因，主要是T細(xì)胞的特殊靶點(diǎn)問題，T細(xì)胞是人體正常免疫功能細(xì)胞，沒有與腫瘤細(xì)胞區(qū)分的靶點(diǎn)，且急性T淋巴細(xì)胞白血病本身就是T細(xì)胞的病變，一旦復(fù)發(fā)，進(jìn)展迅速，高瘤負(fù)荷可抑制正常T細(xì)胞增殖，這些均導(dǎo)致無法采集到的足夠的健康的T細(xì)胞，很大程度上限制了CAR-T細(xì)胞療法在T急淋中的開展，同時可能會發(fā)生治療相關(guān)的免疫缺陷疾病。
從2016年開始就有T系CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)出來，但都在臨床前期，并沒有突破到臨床的數(shù)據(jù)出來，原因就在于T系CAR-T在臨床應(yīng)用非常難。
如何突破瓶頸？如何使CD7 CAR-T細(xì)胞治療真正“成藥”？潘靜主任團(tuán)隊進(jìn)行了持續(xù)探索，團(tuán)隊徹底放棄采用患者T細(xì)胞制備CAR-T細(xì)胞，轉(zhuǎn)用供體來源CD7 CAR-T細(xì)胞治療T淋巴細(xì)胞白血病。這一研究的設(shè)計理念在于希望絕大多數(shù)T急淋患者能有正常的T細(xì)胞可用，突破受限于T急淋患者腫瘤負(fù)荷高無法采集到足夠T細(xì)胞，因此患者的腫瘤負(fù)荷不再是治療限制，并且供體來源的CD7 CAR-T細(xì)胞治療有望覆蓋大多數(shù)T系血液腫瘤患者。
在動物模型中證實(shí)了其高抗腫瘤活性之后，潘靜主任團(tuán)隊開展了單中心、單隊列的Ⅰ期臨床研究。
曙光初現(xiàn)：客觀緩解率高達(dá)95%！
本研究共納入20名患者，中位年齡為11歲（range，2-43），既往至少接受過2線治療，其中12名患者既往接受過造血干細(xì)胞移植治療，60%（n=12）的患者經(jīng)歷過血液學(xué)復(fù)發(fā)，且伴有髓外腫瘤。16名患者接受了劑量為1×106/KG（±30%）的供體來源CAR-T細(xì)胞輸注，4名患者接受了5×105/KG的低劑量供體來源CAR-T細(xì)胞輸注。
所有入組患者療效均可評估，研究結(jié)果顯示：CAR-T細(xì)胞輸注后的第30天，客觀緩解率（ORR）為95%（n=19），達(dá)到完全緩解（CR）且微小殘留病灶（MRD）陰性率為85%（n=17）。
在對19名產(chǎn)生臨床緩解的患者進(jìn)行中位6.3個月（range,4-9.2）的隨訪后，7名CR的患者接受了造血干細(xì)胞移植的橋接治療，其中6名患者保持無疾病生存（DFS）狀態(tài)；其余11名未接受橋接治療的CR患者中有9名患者仍處于DFS狀態(tài)。從擴(kuò)增水平上來看，所有留在CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增水平監(jiān)測中的5名患者在輸注后的6個月時仍能檢測到CAR-T細(xì)胞的存在；直至末次評估，所有CAR轉(zhuǎn)基因均可通過PCR檢測到。
令人驚喜的是，該研究發(fā)現(xiàn)CD7 CAR-T治療對髓外腫瘤也有強(qiáng)大的清除效果：9號患者的右腎病灶、15號患者的兩處視神經(jīng)病變以及16號患者的縱膈病變，在CAR-T細(xì)胞輸注后的30天內(nèi)都得到了完全的控制和緩解（圖1）。
圖1 CD7 CAR-T細(xì)胞治療髓外腫瘤效果
道阻且長：臨床問題仍需進(jìn)一步探索
從療效數(shù)據(jù)上可以看出幾乎所有患者都對CD7 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)生了緩解，并且CAR-T細(xì)胞可以在患者體內(nèi)產(chǎn)生長而持久的擴(kuò)增，從而進(jìn)一步增加長遠(yuǎn)緩解的益處和可能性。但潘靜主任團(tuán)隊在研究進(jìn)程中仍發(fā)現(xiàn)了一些臨床問題需要進(jìn)一步的討論和探索。
從安全性數(shù)據(jù)上來看，未發(fā)生劑量限制性毒性(DLT)。所有患者均發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）和Ⅲ/Ⅳ級的血細(xì)胞減少癥，15%的患者發(fā)生Ⅰ級神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。60%的患者發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)，并且出現(xiàn)在CAR-T細(xì)胞輸注后的早期。4名患者出現(xiàn)了CMV（巨細(xì)胞病毒）和EB病毒的再激活，1例患者于第5.5個月死于真菌性肺炎的肺出血(入組前有真菌感染史)。雖然所有入組患者均有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生，但這些不良反應(yīng)是可逆且可控的。
與治療有關(guān)的免疫缺陷是另一個重要問題。潘靜主任在研究中發(fā)現(xiàn)，CD7陽性的正常淋巴細(xì)胞(包括T細(xì)胞)在輸注后15天內(nèi)迅速耗盡，與此同時所有患者中CD7陰性的T細(xì)胞顯著增加。因此，CD7陰性的T細(xì)胞可能具有緩解免疫缺陷的功能。團(tuán)隊已經(jīng)展開了更多研究以檢測CD7 陰性T細(xì)胞的相關(guān)功能和作用機(jī)制。
全新選擇：難治復(fù)發(fā)T-ALL患者新希望
潘靜主任團(tuán)隊的研究表明，供體來源的CD7 CAR-T細(xì)胞治療是可行的，且R/R T-ALL患者可能能夠從中獲益。雖然不良事件發(fā)生程度可能較為嚴(yán)重，但是通過盡早發(fā)現(xiàn)，即時干預(yù)，是可管理的。
這種治療方式或可以廣泛應(yīng)用于曾經(jīng)接受過造血干細(xì)胞移植或符合移植標(biāo)準(zhǔn)并有可行供體來源的T-ALL患者。
潘靜主任提到這一探索之所以取得如此好的療效，在此要特別感謝患者及家屬的信任，也感謝各團(tuán)隊的通力協(xié)作與支持，分別是高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心北京博仁醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、上海雅科生物科技、中國藥科大學(xué)、福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院。