新藥研發是一個漫長而昂貴的過程，從開展最初的臨床測試到新產品通過審批上市平均要花費8年的時間。各國藥監部門對新藥上市有嚴格的審批標準，新藥上市前新藥開發人員必須提供充足的藥物安全性和有效性數據。新藥上市申請失敗，對防止無效或有害新藥進入市場、維護患者生命安全具有重要意義。但是，許多新藥上市失敗，并不是因為藥物不安全或無效，而是由于廠商提供給FDA的新藥信息不足以支持新藥上市。由于新藥上市申請失敗或延遲上市將會增加研發成本，因此對于企業而言，在遞交新藥上市申請時預先掌握新藥信息不足主要體現在哪些方面，對于提高新藥上市申請的成功率具有重要意義。

美國FDA的 Leonard V. Sacks等研究人員系統梳理了2000年10月1日至2012年9月30日之間向美國FDA藥物評審中心提交的所有新分子實體上市申請。對失敗的新藥上市申請，研究人員詳細研讀了FDA的信函、文件等可以獲得的資料，對新藥上市申請失敗的原因進行了深入的分析。

一、2000-2012年美國FDA新分子實體藥物上市申請審批概況

2000年10月1日至2012年9月30日這12年中，共有332個新分子實體藥物向美國FDA藥物評審中心提交了新藥上市申請。剔除23個非治療藥物（如診斷試劑）和7個在FDA決策前藥廠自動撤銷申請的新藥外，余下的302個新分子實體藥物中，151個（50%）新藥通過第一輪審批順利上市。

圖1 2000-2012年美國FDA新分子實體藥物上市申請結果分析

截止到2013年6月30日，第一輪申請失敗的151個新分子實體藥物中，87個新藥(57.6%)針對同一個適應癥再次提交了新藥上市申請。55個新藥(63.2%)在第二輪申請中獲得批準，13個新藥(14.9%)在第三輪申請中獲得批準， 3個新藥(3.4%)通過后來的多次申請終于獲得批準。 在第一輪申請失敗后，71個(47.0%)通過再次提交材料最終獲得上市的新藥平均多耗費435天(47 - 2374天)。

二、導致新藥上市申請失敗的主要原因

表1中詳細分析了第一輪申請失敗的151個新分子實體藥物在安全性、有效性、說明書、化學生產控制中存在的問題。89個新藥存在有效性問題，其中48個新藥僅存在有效性問題，41個新藥同時存在有效性和安全性問題；80個新藥存在安全性問題，其中39個新藥僅存在安全性問題，41個新藥同時存在有效性和安全性問題；19個新藥存在化學生產控制問題；6個新藥存在說明書問題。從未批準新藥和延遲批準新藥的安全性問題發生率接近，80個從未批準新藥中43個藥物（53.8%）存在安全性問題，71個延遲批準新藥中37 個藥物(52.1%)存在安全性問題。 然而，從未批準新藥有效性缺陷的發生率要顯著高于延遲批準新藥。80個從未批準新藥中有61個藥物(76.3%)存在有效性問題，71個延遲批準新藥中28 個藥物(39.4%)存在有效性問題。48個只存在有效性問題的新藥中31.3%的新藥通過后期審批上市，而39個只存在安全性問題的新藥中61.5%的新藥通過后期審批上市。

表1 新藥上市申請第一輪失敗的原因統計

（一）劑量問題導致新藥上市申請失敗

第一輪申請失敗的新藥中，24個(15.9%)新藥因為沒有最佳服用劑量而失敗。這些藥物絕大多為慢性疾病治療藥物，如癲癇新藥(3個)，止痛和消炎新藥(2個)，哮喘新藥(2個)、高血壓新藥(1個)、心絞痛新藥(1個)，因此FDA駁回了新藥上市申請，讓公司繼續探索其他最佳的藥物劑量。

表2 新藥上市申請主要存在的有效性缺陷統計

（二）有效性問題導致新藥上市申請失敗

11個(7.3%)新藥的上市申請失敗是因為納入的受試者與藥物的適應癥不符。

20個(13.2%)新藥上市申請失敗是因為臨床結局指標不令人滿意。 有些藥物的臨床結局指標不能很好的評估藥物治療效果、有些藥物的臨床結局指標采集的時間點存在問題。例如臨床結局指標采集的時間太早不足以反映藥物在整個治療周期的療效；FDA評審專家和科研人員對治療成功的定義不同；癌癥新藥的臨床結局指標設定為無進展生存期而不是整體生存期；有些新藥的臨床結局指標設定為病理指標的改變(如用力肺活量、尿酸)，但是病理指標改變與臨床療效之間并沒有直接關聯。

20個(13.2%)新藥的上市申請失敗是因為多個臨床結局指標之間存在不一致。17個(11.3%)新藥上市申請失敗是因為在不同地區不同人群中的臨床試驗結果存在不一致。在這種情況下，新藥僅對部分地區的部分人群有效，而對其他亞種人群無效果。

20個(13.2%)新藥盡管與安慰劑對比存在治療優越性，但是與標準療法對比則功效不足。如心律失常、癌癥和精神分裂癥已經上市了療效更好的藥物，因此這類新藥上市時除非有更好的療效或更安全性，否則很難能上市。

（三）安全性問題導致新藥上市申請失敗

心血管系統不良反應是導致新藥上市申請失敗最常見的安全性問題。其他不良反應包括肝不良反應、神經精神不良反應、凝血不良反應、胃腸道不良反應等，具體見表3。

表3 新藥上市申請主要存在的安全性缺陷統計

（四）說明書和化學、生產問題導致新藥上市申請失敗

23個新藥盡管有效性和安全性都沒有問題，但是由于說明書、化學生產和控制方面存在問題，因而沒能在第一輪審批中順利上市。化學生產和控制問題包括藥物不溶解、藥物不穩定、內毒素高、生產設施存在問題等。