提到硝酸銨，相信只要學(xué)過(guò)初中化學(xué)的人都不會(huì)陌生。是無(wú)色無(wú)味的透明晶體，易溶于水，易吸潮結(jié)塊，廣泛用作工業(yè)炸藥和肥料。
20世紀(jì)60年代，硝酸銨是氮肥的主導(dǎo)品種，50年代中國(guó)建立了一批硝酸銨工廠。1947年，美國(guó)一艘裝載2300噸硝酸銨的貨船起火爆炸，直接改變了硝酸銨的運(yùn)輸和包裝標(biāo)準(zhǔn)。但誰(shuí)能想到這個(gè)爆炸圈和肥圈的明星有一天會(huì)轉(zhuǎn)到醫(yī)學(xué)圈？
2017年1月5日，甘肅玉璞腫瘤心血管病研究所1類新藥硝酸銨的臨床申請(qǐng)獲CDE承辦受理。
這個(gè)老頭，1659年合成的，居然是炸藥和氮肥變的，作為新的一類藥物申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。別說(shuō)神馬專利了，還申報(bào)成API。什么情況？
作為一個(gè)身體素質(zhì)很好的磚家，邊肖認(rèn)為這背后一定有隱情，于是他首先從醫(yī)藥魔方的藥品注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢了這種藥物的申報(bào)歷史。沒(méi)想到，他真的翻出了一份“史上最佳”1類新藥的十三年血淚史宣言。
艱辛申報(bào)史
硝酸銨/硝酸銨注射液早在2004年4月就提交了臨床申請(qǐng)，但當(dāng)時(shí)的申請(qǐng)人是蘭州凱瑞中醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，2008年至2012年被舉報(bào)3次，申請(qǐng)人是甘肅玉普腫瘤心血管研究所。但根據(jù)工商登記的信息，這兩個(gè)機(jī)構(gòu)的法定代表人都是王玉普。因此，硝酸銨的應(yīng)用已經(jīng)經(jīng)歷了13年.
硝酸銨的申報(bào)歷史
畫(huà)一個(gè)悲傷的時(shí)間線可能會(huì)幫助你理解正在發(fā)生的事情：
2004/4/28
硝酸銨和硝酸銨注射液作為1.1類新藥首次應(yīng)用于臨床。
2004/11/4
申請(qǐng)首次被終止。
2008/12/30
硝酸銨和硝酸銨注射液作為1.1類新藥第二次臨床應(yīng)用。
2010/1/14
申請(qǐng)人獲得評(píng)估結(jié)果——“未批準(zhǔn)”
2010/3/18
甘肅玉浦腫瘤心血管研究所不服，提交復(fù)核。
2011/1/5
申請(qǐng)人得到評(píng)估結(jié)果，CDE維持原評(píng)估結(jié)論。
2012/8/22
硝酸銨和硝酸銨注射液作為1.1類新藥第三次臨床應(yīng)用。
2014/7/10
申請(qǐng)人獲得評(píng)估結(jié)果——“未批準(zhǔn)”
2017/1/5
硝酸銨和硝酸銨注射液第四次臨床應(yīng)用，新藥注冊(cè)分類改革后，誓將1類新藥進(jìn)行到底。
至此，這個(gè)歷史上“最好”的一類新藥完成了從CDE的“三進(jìn)三出”。在這個(gè)傳奇故事的背后，我們可以看到兩張面孔。一個(gè)是申請(qǐng)人對(duì)自己的1類新藥深信不疑，一個(gè)是CDE審評(píng)員拿著自己看了一遍又一遍的申報(bào)資料哭笑不得.
說(shuō)了這么多，大家一定很疑惑，硝酸銨這么老的化合物，為什么能在中國(guó)夸下一類新藥。這個(gè)故事也值得一看。
曲折專利路
蘭州凱瑞中醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司已申請(qǐng)專利()《硝酸銨在制藥、食品和保健品中的應(yīng)用》，表明硝酸銨能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，與化療藥物協(xié)同殺死癌細(xì)胞，降低化療毒性。其對(duì)小鼠的抗腫瘤作用如下圖所示：
此外，硝酸銨還能減少血清中過(guò)氧化脂質(zhì)的形成，抵抗機(jī)體的衰老。在申請(qǐng)人眼里，很明顯世界上所有美好的想象都被賦予了硝酸銨。
然而，這項(xiàng)關(guān)于硝酸銨的專利在2005年前后引發(fā)了一場(chǎng)“專利戰(zhàn)”。這起專利訴訟由甘肅省蘭州市中級(jí)人民法院作為民事案件審理。根據(jù)判決書(shū)，我們來(lái)還原一下事件的主要過(guò)程：
1996年，嘉里公司與甘肅東嘉苑醫(yī)學(xué)研究所合作研發(fā)CCL癌癥注射液(硝酸銨的主要成分)。根據(jù)協(xié)議，注射劑的專利申請(qǐng)權(quán)歸王玉普所有，生產(chǎn)的產(chǎn)品由雙方共同銷(xiāo)售。1997年底，雙方在協(xié)議履行過(guò)程中發(fā)生矛盾，并停止
然而，2003年5月24日，董家院醫(yī)療所與中國(guó)人民解放軍第473醫(yī)院簽訂了《抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用合同》(天力克注射液)。2003年11月，嘉里公司委托甘肅省藥品檢驗(yàn)所對(duì)上市的“天立克”注射液進(jìn)行檢驗(yàn)。
結(jié)果表明，“天立克”注射液中硝酸銨含量為標(biāo)示量的49.3%。因此，嘉里公司認(rèn)為，董家院醫(yī)療所和空軍蘭州醫(yī)院的行為侵犯了其上述專利權(quán)。2004年1月，我請(qǐng)求知識(shí)產(chǎn)權(quán)局處理東嘉苑醫(yī)療所的專利侵權(quán)行為。
2005年12月，知識(shí)產(chǎn)權(quán)局稱“天立克”注射液是根據(jù)凱瑞公司在申請(qǐng)專利前和東嘉元醫(yī)療在1997年底前擁有的CCL癌性注射液的技術(shù)資料改進(jìn)研制的藥品。認(rèn)定“天立克注射液”不構(gòu)成專利侵權(quán)。
凱瑞公司不服，向法院提起行政訴訟。甘肅省蘭州市中級(jí)人民法院作出撤銷(xiāo)知識(shí)產(chǎn)權(quán)局作出的《專利侵權(quán)糾紛處理決定書(shū)》號(hào)判決。宣判后，甘肅省知識(shí)產(chǎn)權(quán)局不服，向甘肅省高級(jí)人民法院提起上訴，后申請(qǐng)撤訴。2006年10月18日，省高院裁定準(zhǔn)許撤回上訴。
本案導(dǎo)致專利權(quán)人在被授予發(fā)明專利證書(shū)之前，與他人合作研發(fā)藥物。合作中止后，合作者在與專利權(quán)人合作期間所掌握的技術(shù)資料基礎(chǔ)上，對(duì)藥品進(jìn)行改進(jìn)和開(kāi)發(fā)，并在專利權(quán)人取得專利權(quán)后繼續(xù)銷(xiāo)售。是否對(duì)專利權(quán)人構(gòu)成侵權(quán)。
當(dāng)時(shí)法院判決的要旨是：專利權(quán)人在發(fā)明專利證書(shū)授予之前，與他人合作開(kāi)發(fā)藥物。合作中止后，合作者在與專利權(quán)人合作期間所掌握的技術(shù)資料基礎(chǔ)上，對(duì)藥品進(jìn)行改進(jìn)和開(kāi)發(fā)，并在專利權(quán)人取得專利權(quán)后繼續(xù)銷(xiāo)售。除非合作者能證明自己享有在先使用權(quán)，否則其行為對(duì)專利權(quán)人構(gòu)成侵權(quán)。
雖然專利糾紛鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)，但事情的最終結(jié)果卻讓人大跌眼鏡。該專利《硝酸銨在制藥、食品和保健品中的應(yīng)用》的當(dāng)前法律狀態(tài)顯示，由于未支付年費(fèi)，該專利于2009年11月9日終止.
不得不說(shuō)，每一個(gè)藥物研發(fā)者心中都有一個(gè)新藥夢(mèng)，如此曲折的新藥勵(lì)志故事不禁讓人動(dòng)容。問(wèn)題是，如果你是CDE的審評(píng)員，當(dāng)你第五次看到這個(gè)新藥申請(qǐng)時(shí)，你會(huì)有什么感覺(jué)？