據估計，約15%-20%的乳腺癌患者為三陰性乳腺癌患者，即患者缺乏三個關鍵的治療靶點：雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2。由于缺乏這些靶點，大多數三陰性乳腺癌患者將接受標準化療，而不是選擇靶向藥物。三陰性乳腺癌(TNBC)將不成比例地影響年輕女性、非裔美國女性和BRCA1基因突變的女性。

由于TNBC缺乏有效的治療方法，許多研究人員正在努力尋找新的藥物靶點。在這個過程中，來自芝加哥大學的研究人員發現了一對新武器——兩種古老的藥物，當它們用于治療癌癥小鼠時，可以產生令人鼓舞的結果。相關研究成果發表在國際期刊《自然》上。研究員瑪莎羅斯納(Marsha Rosner)博士表示，我們可以重定向這兩種古老的藥物(二甲雙胍和血紅素)來治療目前無法靶向的耐受性乳腺癌。

二甲雙胍和血紅素在開發之初并不用于治療癌癥。1922年，研究人員發現了二甲雙胍。自1957年以來，它已被臨床用于治療二型糖尿病。二甲雙胍可以減少肝臟中葡萄糖的產生，增加胰島素的敏感性。二甲雙胍在2016年成為美國第四大處方藥，當年的處方量超過8100萬張。雖然癌癥在糖尿病患者中非常常見，但服用二甲雙胍治療糖尿病的患者不太可能發生癌癥。這種藥物有直接的抗癌作用，可以抑制腫瘤細胞的增殖。

另一種叫血紅素的藥，在市場上變成了泛血紅素，也是老藥了。1853年，科學家首次將其從血液中結晶出來，現在用于治療體內血紅素合成不足。這些缺陷可誘發卟啉癥(卟啉癥)，許多患者通過注射和從加工過的紅細胞中分離出血紅素來治療疾病。在這項研究中，研究人員首次使用兩種古老的藥物治療乳腺癌。在這篇文章中，他們揭示了這些藥物的作用機制。

研究人員發現，血紅素的主要抗癌靶點是一種名叫BACH1的轉錄因子，它在三陰性乳腺癌中高表達，也是癌癥轉移所需的關鍵蛋白。高水平的BACH1可能導致患者預后不良，但幸運的是，BACH1不是必需的。BACH1可以靶向線粒體代謝，通過與特殊的DNA序列結合來控制DNA的轉錄速率，從而抑制線粒體電子傳遞鏈(細胞能量的關鍵來源)的轉錄。當BACH1的水平高時，這個能量源將被切斷。

研究員羅斯納表示，我們或許可以移除BACH1，血紅素是克敵制勝的法寶。當用血紅素處理癌細胞時，BACH1的水平會降低，這將促進BACH1清除的癌細胞改變其代謝途徑，同時促進對二甲雙胍敏感的癌細胞中線粒體的呼吸鏈。研究人員指出，二甲雙胍和血紅素結合可以有效抑制腫瘤的生長，他們后來在小鼠腫瘤模型中證實了這一點。

研究人員Joseph Wynne博士表示，BACH1水平低的三陰性乳腺癌患者和線粒體基因表達高的患者很可能對二甲雙胍單獨產生反應，而BACH1水平高且線粒體基因表達水平低的癌癥患者可能對二甲雙胍耐受。本研究結果表明，在二甲雙胍治療中加入血紅素治療可以使癌癥患者對二甲雙胍再次產生反應。此外，研究人員指出，BACH1可以作為線粒體代謝的關鍵調節因子，它也是三陰性乳腺癌患者對二甲雙胍是否有反應的主要決定因素。此前，研究人員沒有闡明BACH1在代謝調節中的關鍵作用。在這項研究中，研究人員進行了深入研究。

這項研究的結果可以擴展到除乳腺癌以外的其他癌癥的研究。BACH1不僅在三陰性乳腺癌中高表達，而且在許多癌癥中也高表達，包括肺癌和腎癌。似乎BACH1抑制線粒體電子傳遞鏈是一種常見的機制。最后，Rosner研究員說，在后期，我們將進一步研究和闡明二甲雙胍和血紅素聯合治療三陰性乳腺癌的分子機制。

原始資料來源：Ji Young Lee，Ali E. Yesilkanal，Joseph P. Wynne，等。針對Bach 1和線粒體金屬主義的有效乳腺癌聯合治療，Nature(2019)doi:10.1038/s 41586-019-1005-x。

原標題：自然：重大突破！老二甲雙胍加血紅素有望治愈三陰性乳腺癌！

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