最近，來(lái)自Westa研究所的研究人員揭示了一些保護(hù)端粒(我們?nèi)旧w的末端結(jié)構(gòu))的蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然通訊》上，解釋了與這種蛋白質(zhì)復(fù)合物相關(guān)的一組基因突變?nèi)绾未龠M(jìn)一系列癌癥的發(fā)生。

端粒是染色體末端的保護(hù)結(jié)構(gòu)，對(duì)人類基因組的復(fù)制和保護(hù)至關(guān)重要。端粒功能障礙會(huì)導(dǎo)致癌癥中一系列的基因不穩(wěn)定，端粒會(huì)隨著細(xì)胞衰老而縮短。端粒保護(hù)機(jī)制的關(guān)鍵組成部分之一是一種多蛋白復(fù)合物，稱為端粒蛋白復(fù)合物。端粒蛋白復(fù)合物可通過(guò)刺激DNA損傷反應(yīng)機(jī)制保護(hù)染色體末端，并通過(guò)端粒酶調(diào)節(jié)端粒的修復(fù)和復(fù)制。

這項(xiàng)新研究揭示了端粒蛋白復(fù)合物中兩個(gè)亞單位(POT1和TPP1)之間相互作用的原子結(jié)構(gòu)。先前的研究表明，在家族性黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病中，幾種基因突變可以影響POT1。本研究基于一系列的結(jié)構(gòu)、生化和細(xì)胞生物學(xué)數(shù)據(jù)，解釋了這些突變導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的可能途徑。

“端粒蛋白復(fù)合物是維持端粒DNA完整性的基礎(chǔ)，我們的研究為解決端粒蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)這一難題提供了一些信息。”基因表達(dá)和調(diào)控項(xiàng)目副教授、該研究的主要作者Emmanuel Skordalakes博士表示，“基于我們的數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為已報(bào)道的POT1中與癌癥相關(guān)的基因突變會(huì)影響端粒的完整性，導(dǎo)致染色體異常和基因組不穩(wěn)定，這是癌癥進(jìn)展的重要標(biāo)志之一。我們認(rèn)為，這種機(jī)制，加上這些惡性腫瘤中的一些其他基本基因缺陷，導(dǎo)致了癌癥的進(jìn)展。”

Skordalakes實(shí)驗(yàn)室使用X射線晶體學(xué)揭示了POT1-TPP1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，然后他們以這種結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)平臺(tái)，設(shè)計(jì)了一系列生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究幾種基因突變對(duì)這種結(jié)構(gòu)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，一些基因突變會(huì)降低這兩種蛋白質(zhì)的親和力，而另一些則會(huì)擾亂POT1的結(jié)構(gòu)。他們還利用成像技術(shù)從不同方向觀察染色體和端粒，發(fā)現(xiàn)這些突變會(huì)導(dǎo)致端粒長(zhǎng)度和結(jié)構(gòu)缺陷，例如更脆弱的端粒可能在復(fù)制的壓力下斷裂，端粒缺失或不同染色體之間的端粒融合。

這項(xiàng)研究將闡明這些癌癥相關(guān)基因突變影響端粒穩(wěn)定性的機(jī)制。但未來(lái)需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定它們的確切功能以及它們與癌癥的關(guān)系。

參考數(shù)據(jù)

人POT1-TPP1端粒復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和功能分析