圖片來自喬納森貝利，國家人類基因組研究所。

在一項新的研究中，來自美國國立衛生研究院(NIH)、喬治敦大學醫學院、紐約大學、紐約基因組中心、賓夕法尼亞大學、布羅德研究所和麻省理工學院的研究人員確定了癌癥免疫療法發揮作用所必需的基因，這解決了為什么一些腫瘤對免疫療法沒有反應，或者起初沒有反應，但在腫瘤細胞對免疫療法產生耐藥性后停止反應的問題。相關研究成果于2017年8月7日在線發表在《自然》雜志上，題目是《癌癥免疫學必需基因的鑒定》。

論文作者、美國國立衛生研究院癌癥研究中心高級研究員尼古拉斯雷斯蒂福博士(Nicholas Restifo)表示，“許多人都對癌癥免疫療法感興趣，尤其是對轉移性癌癥患者。對免疫療法有反應是很美妙的，但了解一些患者沒有反應的原因將有助于我們為更多患者改善治療。”

癌癥免疫療法依靠T細胞來破壞腫瘤。Restifo博士和他的同事此前已經證明，大量T細胞的輸注可以引發患者癌癥的完全消退。他們和其他人還證明了T細胞可以直接識別并殺死腫瘤細胞。然而，一些腫瘤細胞可以抵抗T細胞發起的攻擊。為了研究這種耐藥性的基礎，這些研究人員試圖確定癌細胞中的哪些基因是T細胞殺死它們所必需的。

通過研究黑色素瘤細胞系，這些研究人員使用了一種叫做CRISPR的基因編輯技術來敲除癌細胞中的單個基因。通過敲除人類基因組中每一個已知的蛋白質編碼基因，然后測試這些轉基因黑色素瘤細胞對T細胞的反應能力，他們發現有100多個基因可能在促進T細胞破壞腫瘤方面發揮作用。

一旦這些研究人員確定了這些“候選”基因，他們就尋找進一步的證據來證明這些基因在癌細胞對T細胞介導的殺傷的敏感性中發揮了作用。為此，他們研究了癌癥基因組圖譜中超過11，000種患者腫瘤中“溶細胞活性”或指示癌細胞對T細胞反應的基因圖譜的數據。他們發現，在CRISPR篩選中發現的許多基因是腫瘤細胞對T細胞做出反應所必需的，因為它們確實與患者腫瘤樣本中腫瘤細胞的殺傷活性有關。

其中一個基因是APLNR。這個基因編碼一種叫做apelin受體的蛋白質。雖然有人推測它促進了一些癌癥，但這是第一次它在癌癥對T細胞的反應中發揮作用。對免疫療法有抗性的患者的腫瘤的進一步研究表明，apelin在一些腫瘤中沒有功能，這表明這種蛋白的缺乏可能會限制腫瘤對免疫療法的反應。

論文的第一作者Shashank Patel博士表示，這些結果表明，“比我們最初預期的更多的基因在表明癌癥免疫療法是否成功方面發揮著至關重要的作用。”

這些研究人員寫道，這個基因列表可以作為研究腫瘤對基于T細胞的癌癥治療的耐藥性的藍圖。Restifo指出，如果這組基因在臨床試驗中得到驗證，那么這些數據最終可能會為患者開發出更有效的療法。

他說，“如果我們能夠真正理解腫瘤對免疫療法產生耐藥性的機制，那么我們或許能夠開發出新的療法。事實上，在未來，這一知識可能會加速一類新的藥物，這種藥物可以克服腫瘤的這些逃逸機制，從而幫助患者獲得完全緩解。”

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