最近港股招股書中的中國抗體通過了聆訊，IPO指日可待。在國內(nèi)眾多單克隆抗體藥企中，中國抗體歷史悠久，雖然上市時(shí)間晚于信達(dá)、君實(shí)等新貴，如今也在憑借積累沖擊資本市場(chǎng)。

中國抗體最早成立于2001年，總部位于香港科技園。成立之初的團(tuán)隊(duì)和資本都有很深的香港背景。這不難理解。當(dāng)時(shí)內(nèi)地醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)各種保健品泛濫成災(zāi)。個(gè)別創(chuàng)新藥物，如石爻獲得的Ambip，仍處于起步階段。應(yīng)該指出，即使是食品藥品監(jiān)督管理局也只成立了三年。

相比之下，誕生于香港的中國抗體的配置堪稱豪華。創(chuàng)始人梁瑞安博士畢業(yè)于英國牛津大學(xué)，在耶魯進(jìn)行博士后研究，在美國一家領(lǐng)先的抗體藥物偶聯(lián)物公司擔(dān)任分子生物學(xué)部副主任、生物研發(fā)部門行政總監(jiān)；現(xiàn)任香港聯(lián)交所生物科技顧問團(tuán)成員，香港科技大學(xué)科技教授，深耕分子免疫學(xué)近30年。當(dāng)時(shí)另一位創(chuàng)始人鄺志偉博士也畢業(yè)于美國馬里蘭大學(xué)，是生化工程方面的專家。他是香港生物技術(shù)研究所的副所長。

許多觀察家?guī)е残聟捙f的偏見看待科技公司。他們內(nèi)心深處不喜歡歷史悠久的科技公司。其實(shí)縱觀納斯達(dá)克的生物科技公司，很多都有十幾年的歷史。比如2015年被三胞集團(tuán)以8億美元收購的Dendreon，其實(shí)早在2000年就在納斯達(dá)克上市了。

盡管一個(gè)經(jīng)營多年的公司的R&D方向可能會(huì)經(jīng)歷動(dòng)蕩的調(diào)整，但專利、專有技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等積累的資源并不一定是財(cái)富。梁瑞安當(dāng)選為2018年HKEx生物技術(shù)顧問團(tuán)成員，也是今年蘇州工業(yè)園區(qū)公布的五大領(lǐng)軍項(xiàng)目人才之一，受到多方認(rèn)可。公司雖然成立時(shí)間比較久，但是顏色還不錯(cuò)。如果還有人固執(zhí)地認(rèn)為只有科技公司的新貴更酷，那就問一句：你的ofo押金退了嗎？

B細(xì)胞靶向免疫性疾病Pipeline布局

中國抗體管道如下：

可以看出，中國抗體的管道基本都是圍繞自身免疫性疾病，尤其是針對(duì)B淋巴細(xì)胞，特色鮮明。該公司的主要產(chǎn)品是抗CD22單克隆抗體。目前增長最快的適應(yīng)癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已經(jīng)進(jìn)入三期。公司招股書顯示，梁瑞安博士研究CD22靶點(diǎn)超過25年，他也是第一個(gè)研發(fā)人源化CD22單克隆抗體的科學(xué)家。

自身免疫性疾病的數(shù)量相當(dāng)多，統(tǒng)計(jì)顯示其覆蓋人群的5%-8%(5%-8%(Jacobson等，1997)，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)等。通常免疫性疾病表現(xiàn)為多器官損傷等綜合臨床指征，病因復(fù)雜。

傳統(tǒng)教科書認(rèn)為，免疫性疾病主要是由T細(xì)胞免疫系統(tǒng)異常引起的。然而，近十年來，研究表明，B細(xì)胞功能障礙和過度活躍在免疫疾病中同樣重要，表現(xiàn)為大量自身抗體的產(chǎn)生和B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加等現(xiàn)象。

免疫系統(tǒng)防止自身免疫B細(xì)胞出現(xiàn)的機(jī)制

圖片：國家風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。doi: 10.1038/

鑒于此，針對(duì)B細(xì)胞的免疫疾病藥物的研發(fā)在新世紀(jì)開始活躍，包括細(xì)胞缺失、受體編輯、內(nèi)在調(diào)控、外在調(diào)控等機(jī)制。以CD20為靶點(diǎn)治療NHL的利妥昔單抗于2006年被批準(zhǔn)用于治療抗TNF-失敗的RA，以Blys為靶點(diǎn)治療SLE的貝利單抗剛剛被批準(zhǔn)在中國上市。

中國抗體SM03的主要靶點(diǎn)是CD22。CD22主要表達(dá)在B細(xì)胞表面，B細(xì)胞是重要的B細(xì)胞受體，而不表達(dá)在造血干細(xì)胞、年輕淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等表面。因此也被認(rèn)為是靶向B細(xì)胞治療(包括免疫性疾病和B細(xì)胞相關(guān)血液腫瘤)的重要靶點(diǎn)。與靶向CD20的單克隆抗體Rituxan完全消除B細(xì)胞不同，靶向B細(xì)胞表面的CD22主要通過不同的機(jī)制抑制B細(xì)胞的活性，但不消除B細(xì)胞群體。

CD22在調(diào)節(jié)BCR/TLR介導(dǎo)的B細(xì)胞對(duì)自身抗原反應(yīng)中的作用模型

圖片：FrontImmunol。doi: 10.3389/

此外，其他研究也表明，靶向CD22可能引起下游信號(hào)通路的改變，導(dǎo)致IL-10等免疫抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)抑制IL-6、TNF-等促進(jìn)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步抑制過度免疫反應(yīng)。據(jù)信，這些機(jī)制可能促進(jìn)對(duì)自身免疫性疾病如RA和SLE的抑制。靶向CD22治療免疫性疾病的機(jī)制也可見于協(xié)和牽頭的中國抗體核心產(chǎn)品SM03二期實(shí)驗(yàn)。

SM03：CD22靶向的RA治療新選擇

公司招股書顯示，SM03是全球首個(gè)也是唯一一個(gè)臨床階段用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗CD22單克隆抗體藥物。它是潛在相似靶點(diǎn)中第一個(gè)在研的藥物，不同于其他治療RA的常規(guī)生物制品(如靶向TNF-、IL-6、IL-17和CD20的單克隆抗體)。SM03目前正在中國進(jìn)行RA適應(yīng)癥的三期臨床試驗(yàn)，公司計(jì)劃在2019年底前完成患者招募。

SM03是一種新型的B細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，它能結(jié)合CD22到特定的抗原表位，誘導(dǎo)CD22和BCR的共定位。如下圖所示，CD22從順式結(jié)合到反式結(jié)合的共定位促進(jìn)了CD22對(duì)BCR介導(dǎo)信號(hào)的抑制功能，從而調(diào)節(jié)B細(xì)胞活性。

體外實(shí)驗(yàn)表明，SM03可以抑制B淋巴細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)凋亡和ADCC效應(yīng)，并適度減少體內(nèi)外周B細(xì)胞的耗竭。

截至目前，SM03已完成4項(xiàng)臨床試驗(yàn)，國內(nèi)正在進(jìn)行2項(xiàng)與RA和NHL相關(guān)的臨床試驗(yàn)。在這些臨床試驗(yàn)中，SM03用于評(píng)估安全性、耐受性、PK和臨床活性，作為單一療法或與背景標(biāo)準(zhǔn)療法相結(jié)合。截至2018年底，共有365名成年患者在6項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受了SM03治療。SM03與背景甲氨蝶呤聯(lián)合治療活動(dòng)期RA有效，可降低疾病活動(dòng)性，改善臨床癥狀，提高機(jī)體功能。與利妥昔單抗和英夫利昔單抗公布的臨床數(shù)據(jù)相比，SM03在輸血反應(yīng)、嚴(yán)重不良行為、嚴(yán)重感染和惡性腫瘤方面表現(xiàn)出更好的安全性。

Concord的II期研究評(píng)估了SM03與安慰劑相比在治療中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的療效和安全性。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在第12周觀察到顯著的ACR20應(yīng)答，并且在第24周，SM03治療組的ACR20應(yīng)答率顯著高于安慰劑組(65.3%比56.9%和34%)。SM03的ACR50應(yīng)答率(44.9%比29.4%和17%)和ACR70應(yīng)答率也較高(18.4%比9.8%和4.3%)。SM03治療組在第24周的EULAR應(yīng)答率高于安慰劑組(分別為75.5%、70.6%和40.4%)。患者報(bào)告的觸痛關(guān)節(jié)和腫脹關(guān)節(jié)的數(shù)量也顯著改善。

SM03的許多前期研究成果已經(jīng)發(fā)表。該公司預(yù)計(jì)在2019年底完成SM03 RA三期臨床試驗(yàn)的患者招募，并計(jì)劃在2020年下半年向NMPA申請(qǐng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的SM03NDA。它還計(jì)劃通過在澳大利亞進(jìn)行臨床試驗(yàn)來開始SM03的全球開發(fā)。03 SM03其他適應(yīng)癥包括NHL、SLE、SS的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，包括商業(yè)化團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的高級(jí)管理人員也將于2019年底前走馬上任。

SN1011：BTK抑制劑的免疫性疾病開發(fā)

公司的另一個(gè)主要產(chǎn)品是第三代BTK抑制劑SN1011。開發(fā)用于腫瘤適應(yīng)癥的BTK抑制劑受到了更多的關(guān)注。從作用機(jī)制上看，當(dāng)B細(xì)胞受體受到刺激時(shí)，級(jí)聯(lián)事件會(huì)導(dǎo)致BTK激活，進(jìn)而引發(fā)一系列事件，包括：1)B細(xì)胞抗原提呈、B細(xì)胞增殖和釋放不同的細(xì)胞因子；2)自身抗體獨(dú)立產(chǎn)生；3)針對(duì)某些抗原的免疫復(fù)合物通過Fc-受體觸發(fā)骨髓細(xì)胞，導(dǎo)致BTK活化；和4)釋放細(xì)胞因子和其它炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致器官損傷。

SN1011抑制BTK激活并防止由相關(guān)自身免疫反應(yīng)引起的器官損傷級(jí)聯(lián)事件。在用于RA的小鼠的CAIA模型中，劑量低至1.67mg/kg的SN1011有效抑制炎癥反應(yīng)長達(dá)14天。在小鼠MRL/lpr紅斑狼瘡模型中，也顯示SN1011以劑量依賴的方式有效地抑制了疾病的發(fā)生。

目前，SN1011已經(jīng)完成了所有的臨床前研究，準(zhǔn)備在澳大利亞開始臨床研究。計(jì)劃在2019年底前完成澳大利亞健康受試者的FIH政府I期研究，以便在2020年中期獲得最終研究報(bào)告，并在2019年第四季度向中國國家醫(yī)療產(chǎn)品管理局提交IND。

RA: 中國的藍(lán)海市場(chǎng)和耐藥機(jī)會(huì)

包括SM03和中國抗體在內(nèi)的幾個(gè)產(chǎn)品的主要適應(yīng)癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎R(shí)A。在醫(yī)藥行業(yè)的細(xì)分市場(chǎng)中，有幾個(gè)跡象表明西方光明而東方不光明，RA就是典型的一個(gè)。在歐美市場(chǎng)，RA是除腫瘤外最大的適應(yīng)癥。國內(nèi)生物仿制藥企業(yè)已經(jīng)追入紅海的恩利、Remicade、藥王Humira等6個(gè)品種的單克隆抗體，都是針對(duì)ra適應(yīng)癥的，不包括利妥昔單抗批準(zhǔn)的RA適應(yīng)癥。

RA的市場(chǎng)過去在中國沒有建立起來，原因很復(fù)雜。一個(gè)方面是缺乏對(duì)非致命疾病的付費(fèi)意愿，但更重要的是MNC對(duì)這一適應(yīng)癥深耕中國市場(chǎng)的意愿不大。無論是博士教育、準(zhǔn)入政策還是定價(jià)策略，畢竟發(fā)達(dá)國家低掛的果子已經(jīng)吃飽了。在這種情況下，中國的本地制藥公司不愿意跟進(jìn)。

但近幾年的趨勢(shì)表明，隨著原研產(chǎn)品的降價(jià)、本土生物仿制藥的上市、RA診斷水平的提高以及患者支付能力和意愿的提高，越來越多新獲批的生物制劑可能會(huì)不斷提高RA市場(chǎng)的知名度。

中國抗體研發(fā)的幾個(gè)RA產(chǎn)品，主要針對(duì)臨床上對(duì)TNF-治療有耐藥性的患者。隨著靶向TNF-單克隆抗體的巨大銷量，很容易混淆對(duì)這個(gè)市場(chǎng)的認(rèn)知。雖然TNF-靶向治療RA的臨床效果顯著，但在市場(chǎng)上，約有20%至40%的患者在TNF-抑制劑的治療下改善非常有限，ACR20的改善不到20%。有些醫(yī)生和指南會(huì)建議患者改用另一種TNF-抑制劑進(jìn)行治療，但統(tǒng)計(jì)顯示，第一種TNF-抑制劑產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)第二種TNF-抑制劑反應(yīng)不足的概率會(huì)明顯增加。鑒于此，為TNF-抑制劑耐藥的患者開發(fā)新的治療藥物勢(shì)在必行。

用一種或兩種TNF抑制劑治療后的Eulresponse。數(shù)據(jù)來自納瓦羅等人。2009;11補(bǔ)編1:S1。doi: 10.1186/ar2666。)

中國的抗體產(chǎn)品開發(fā)也是針對(duì)這個(gè)方向。公司表示，SM03等在研產(chǎn)品不僅可以占領(lǐng)傳統(tǒng)治療靶點(diǎn)無效和長期耐藥患者的市場(chǎng)，還可以憑借其在II期臨床的安全性優(yōu)勢(shì)，占領(lǐng)傳統(tǒng)治療靶點(diǎn)的部分現(xiàn)有市場(chǎng)。

總結(jié)

到目前為止，國內(nèi)雖然有很多新老藥企，但真正專注于免疫疾病的，無論是傳統(tǒng)藥企還是新興生物科技公司，都很少。憑借公司和團(tuán)隊(duì)多年的經(jīng)驗(yàn)，中國抗體專注于RA、SLE、SS等免疫性疾病的主要適應(yīng)癥。尤其是獨(dú)辟蹊徑，避開了TNF-等擁擠的傳統(tǒng)賽道，以B淋巴細(xì)胞為切入點(diǎn)，令人耳目一新。自然，挑戰(zhàn)不小，所以我們als

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