近日，國際經(jīng)典臨床腫瘤學雜志《腫瘤學年鑒》 (SCI影響因子11.855)以信函形式發(fā)表了中國學者在非小細胞肺癌治療方面的最新研究成果，這是中國在國際靶向腫瘤治療領(lǐng)域臨床經(jīng)驗的又一次高質(zhì)量展示。

文章概述

36歲無煙中國女性，2016年6月確診肺腺癌期，多發(fā)性轉(zhuǎn)移，化療無效。ctDNA檢測顯示患者攜帶EGFR L858R和擴增突變。她在7月初改用埃羅替尼后，臨床癥狀明顯緩解，腦轉(zhuǎn)移瘤消失(CR)，肺部和肝臟病變縮小(PR)。半年后疾病進展；第二次ctDNA檢測結(jié)果顯示，患者新加了c-MET擴增，然后開始厄洛替尼和克唑替尼聯(lián)合用藥。臨床癥狀緩解，肺部病變明顯減輕。聯(lián)合用藥9周后，患者再次出現(xiàn)疾病進展；第三次ctDNA檢測結(jié)果顯示，患者存在NRAS Q61H和KRAS G12D新突變。沒有檢測到MET擴增，但檢測到MET G1108C的一個未報告的錯義突變。G1108殘基位于MET克唑替尼的結(jié)合區(qū)，突變可能影響藥物結(jié)合，導致克唑替尼耐藥。

文章亮點

亮點一：厄洛替尼和克唑替尼聯(lián)合用藥效果明顯，具有臨床可行性。

EGFR L858R突變后，通過ctDNA二代測序檢測到基因擴增和繼發(fā)性c-MET擴增，開始厄洛替尼和克唑替尼的聯(lián)合用藥。之后患者咳嗽緩解，臨床癥狀減輕，血清癌標志物降低，肺部病變明顯減輕。

1.聯(lián)合用藥前后原發(fā)性肺部病變的CT影像

亮點二：克唑替尼新的潛在耐藥位點——METG1108C的突變。

厄洛替尼/克唑替尼聯(lián)合用藥耐藥后，通過ctDNA二代測序檢測到METG1108C的一個未知錯義突變。三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬分析顯示，G1108殘基位于c-MET與克唑替尼結(jié)合位點附近，突變可能影響藥物結(jié)合，導致克唑替尼耐藥。

2.Met-克唑替尼組合的3D模擬圖

亮點三：厄洛替尼對腦部病變療效顯著。

第二代ctDNA測序檢測EGFR L858R和基因擴增。服用厄洛替尼后，患者的臨床癥狀迅速緩解，尤其是腦轉(zhuǎn)移瘤消失(CR，圖3)。這說明厄洛替尼對EGFR突變陽性的肺癌腦轉(zhuǎn)移有很好的療效。但在整個病程中，EGFR突變的豐度在疾病進展過程中一直處于較高水平，厄洛替尼對其他EGFR突變陽性病變的治療作用仍需進一步研究和探討。

圖3克唑替尼給藥前后腦轉(zhuǎn)移瘤的MRI圖像

亮點4:通過第二代基因測序檢測ctDNA中基因拷貝數(shù)變化(CNV)是可行的。

在這種情況下，通過ctDNA的多次二代測序可以檢測出CNV，相應(yīng)調(diào)整的用藥方案也獲得了預期的臨床反應(yīng)。這說明Wonn ctDNA第二代測序檢測技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)對CNV的準確分析，對患者的臨床用藥具有寶貴的參考價值。

亮點五：ctDNA二代測序能實時、全面、準確地反映患者的突變情況。

CtDNA具有無創(chuàng)、易獲取的優(yōu)勢，在耐藥、疾病進展等關(guān)鍵節(jié)點發(fā)揮關(guān)鍵作用，可以輔助臨床及時調(diào)整用藥方案和腫瘤監(jiān)測。第二代測序具有高通量、檢測靈敏、不需要預先知道核酸序列等優(yōu)點。可以輔助臨床發(fā)現(xiàn)新的腫瘤耐藥機制，實現(xiàn)臨床科研的雙向轉(zhuǎn)化。

ctDNA檢測

CtDNA檢測在臨床診斷和患者耐藥性檢測中具有不可替代的作用。但目前ctDNA量少，半衰期短，片段短。其含量受腫瘤類型、部位、分期的影響，檢測難度極大。利用優(yōu)化的超微捕獲技術(shù)進行DNA提取和數(shù)據(jù)庫構(gòu)建，利用自主研發(fā)的分子標簽技術(shù)進行糾錯和去重，使檢測結(jié)果的準確率提高10倍以上。測序數(shù)據(jù)獲得后，利用背景降噪技術(shù)優(yōu)化分析算法，將待測樣本數(shù)據(jù)中的周期性誤差作為背景剔除，可以大大提高低頻突變的檢出率。通過以上技術(shù)優(yōu)勢和優(yōu)化，采用更嚴格的質(zhì)量控制標準，可以提高數(shù)據(jù)的質(zhì)量和結(jié)果的準確性。ctDNA第二代測序中不同突變類型的檢測效果如下：

該研究成果由Wonn Medicine和廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院李雨青小組共同完成。won醫(yī)學院的宋珊珊和張曉宇參與了該項目的具體工作，宋珊珊是本文的共同第一作者。

Wonn教授和李雨青教授長期致力于TKIs的臨床治療和耐藥機制的研究。該臨床實踐的發(fā)表，對ctDNA二代測序進行腫瘤監(jiān)測，指導個體化用藥具有臨床指導意義。

這一高質(zhì)量研究成果的發(fā)表，標志著Wonn醫(yī)療的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)第二代基因測序技術(shù)(NGS)也得到了國際同行的認可。

關(guān)于 《Annals of Oncology》 期刊：

《腫瘤學年鑒》(Annals of Oncology)由歐洲醫(yī)學腫瘤學協(xié)會和日本醫(yī)學腫瘤學協(xié)會主辦，是由牛津大學出版的同行評審臨床醫(yī)學期刊。主要發(fā)表對臨床腫瘤學和腫瘤基礎(chǔ)研究有重要意義的醫(yī)學研究新成果和綜述文章。2016年最新數(shù)據(jù)顯示，該刊IF已達11.855，在300多種腫瘤學期刊中排名前十，是SCI頂級期刊之一。

關(guān)于渥恩醫(yī)學：

上海沃恩生物科技有限公司是一家專注于腫瘤診斷和精準治療研發(fā)的高科技公司。基于臨床和基因組大數(shù)據(jù)，為醫(yī)療機構(gòu)和腫瘤患者帶來優(yōu)化精準的醫(yī)療解決方案。

沃恩生物擁有全球領(lǐng)先的臨床二代基因檢測技術(shù)和液體活檢技術(shù)。其獨有的AccuTarget分子標簽技術(shù)、微數(shù)據(jù)庫捕獲技術(shù)和生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)(AMGO Touch)平臺，可為醫(yī)療機構(gòu)和科研院所提供實時、在線的臨床診斷和研究服務(wù)。

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