鐮狀細胞貧血和地中海貧血都是由編碼成人血紅蛋白亞單位的HBB基因突變引起的遺傳性貧血。患有這些疾病的患者可能需要終身接受輸血或其他治療。研究表明，成人重新表達胎兒血紅蛋白可以緩解貧血癥狀。但是編碼胎兒血紅蛋白的基因在胎兒出生后停止表達。日前，在《Nature Genetics》上發表的最新研究中，來自UNSW新南威爾士大學的研究人員對使用CRISPR基因編輯技術在編碼胎兒血紅蛋白的基因中加入自然界中存在的罕見基因突變，從而使這些基因能夠在成人患者身上表達。這一發現可能會導致許多由HBB基因突變引起的血液疾病的基因治療。

由于HBB基因突變，鐮狀細胞貧血或-地中海貧血患者的血紅蛋白不能正常攜氧。然而，少數患者的編碼胎兒血紅蛋白的基因攜帶自然發生的基因突變。這些基因突變讓原本在出生后就停止表達的胎兒血紅蛋白在成年階段繼續表達，從而緩解貧血癥狀。當研究人員使用CRISPR/Cas9基因編輯技術將這些天然基因突變添加到表達胎兒血紅蛋白的基因中時，他們發現基因編輯后的胎兒血紅蛋白基因在紅細胞中的表達顯著增加。

進一步研究發現，名為BCL11A和ZBTB7A的基因編碼的蛋白能夠直接與編碼胎兒血紅蛋白的基因的啟動子區域結合，從而抑制胎兒血紅蛋白的表達。而那些使胎兒血紅蛋白持續表達的基因突變，會破壞BCL11A和ZBTB7A蛋白與啟動子區的結合，從而解除對胎兒血紅蛋白表達的抑制。

“在過去的50年里，科學家們一直試圖找到胎兒血紅蛋白基因被關閉的原因，并因此開發出一種重新啟動這些基因的方法，”這項研究的負責人、UNSW生物技術和生物分子科學學院的梅林克羅斯利教授說。“我們的研究已經解開了這個秘密。”

“我們的創新技術可以說是‘有機基因療法’的先驅，”克羅斯利博士補充說：“它之所以是有機的，是因為我們沒有向細胞中引入任何新的DNA。我們只是引入了自然界已經存在的良性突變，可以通過基因工程改善患者的癥狀。"

“我們希望這是一種安全有效的療法，可用于治療一系列常見的遺傳性血液疾病，包括地中海貧血和鐮狀細胞貧血。”

基于CRISPR基因編輯技術提高胎兒血紅蛋白表達的基因治療已經進入臨床階段。去年12月，CRISPR Therapeutics公司向FDA提交了CTX001治療-地中海貧血的臨床試驗申請。CTX001療法收集患者的紅細胞，利用CRISPR基因編輯技術提高胎兒血紅蛋白的表達，然后將這些經過基因改造的紅細胞重新注入患者體內，達到治療效果。測試CTX001療法安全性和有效性的臨床1/2期試驗將于今年開始。

參考資料：

[1]解決50年之久的謎團可能導致對常見血液疾病的基因治療

[2]天然調節突變通過破壞BCL11A或ZBTB7A結合來提高胎兒珠蛋白基因

[3] CRISPR Therapeutics提交了首個CRISPR基因編輯療法CTX001在-地中海貧血中的臨床試驗申請

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