胃癌是世界上第五大常見癌癥，中國是世界上胃癌發(fā)病率最高的國家之一。中國占世界人口的20%，但胃癌的發(fā)病率和死亡率分別占世界的44%和50%。我國80%的胃癌患者確診時已是晚期。一周前，被譽(yù)為港片黃金男配角的廖啟智因胃癌去世，再次提醒人們晚期胃癌治療面臨的挑戰(zhàn)。

那么，治療晚期胃癌應(yīng)該采取什么策略呢？最近發(fā)表在《自然評論臨床腫瘤學(xué)》(《自然》)雜志上的一篇綜述指出，根據(jù)不同胃癌患者的分子生物學(xué)特征，將其分為不同亞型，然后針對不同亞型的患者開發(fā)或使用靶向治療，正成為胃癌治療的新模式。本綜述為基于生物標(biāo)志物優(yōu)化胃癌患者的治療提供了證據(jù)，并為未來晚期胃癌患者的精確治療勾畫了藍(lán)圖。

已經(jīng)獲批預(yù)測胃癌靶向療法療效的生物標(biāo)志物

對于不能切除或轉(zhuǎn)移的胃癌和GEJ癌患者，化療仍然是大多數(shù)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。然而，對胃癌分子特征的分析產(chǎn)生了三種可以預(yù)測靶向治療療效的生物標(biāo)志物。它們是HER2表達(dá)水平、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或高腫瘤突變負(fù)荷(TMB)和PD-L1表達(dá)水平。

HER2在15%-25%的胃癌/GEJ癌患者中過表達(dá)。這種生物標(biāo)志物已被用于篩選適合曲妥珠單抗(一種針對HER2的單克隆抗體)聯(lián)合化療一線治療的患者。它還用于篩選接受阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu治療的胃癌患者。

MSI-H和高TMB已被FDA批準(zhǔn)用于篩選適合PD-1抑制劑Keytruda二線治療的患者。PD-L1的表達(dá)已經(jīng)成為Keytruda三線治療的標(biāo)準(zhǔn)。

作為在研靶向療法靶點的生物標(biāo)志物

除了上述已被FDA批準(zhǔn)用于篩查胃癌患者的生物標(biāo)志物，還有許多其他生物標(biāo)志物已成為靶向治療的靶點，并用于臨床試驗以篩查胃癌患者。一些靶向治療在臨床試驗中取得了積極的效果，有望進(jìn)一步完善胃癌患者精準(zhǔn)治療的模式。

成纖維細(xì)胞生長因子受體2（FGFR2）

FGFR2基因擴(kuò)增發(fā)生在大約5%的胃癌/GEJ癌患者中，并且可能與不良預(yù)后有關(guān)。針對FGFR2的單克隆抗體療法Bemarituzumab在II期臨床試驗中取得了積極的成果。聯(lián)合化療，對FGFR2b陽性和HER2陰性患者進(jìn)行一線治療，可提高患者的總生存期、無進(jìn)展生存期和客觀緩解率。金公司最近以近20億美元收購了開發(fā)這種療法的Five Prime公司。在中國，再鼎醫(yī)藥擁有大中華區(qū)的開發(fā)權(quán)。

除了Bemarituzumab之外，高選擇性不可逆FGFR1-4抑制劑futibatinib目前正在2期臨床試驗中用于治療FGFR基因變異的實體瘤患者，包括FGFR2擴(kuò)增的胃癌患者。

Claudin 18.2

緊密連接蛋白18.2()是細(xì)胞間緊密連接的成分。在健康組織中，它僅在胃粘膜中表達(dá)，但在許多癌癥中廣泛表達(dá)，包括胃癌/GEJ癌。在15%的胃癌/GEJ癌患者中發(fā)現(xiàn)了Cln18-arhgap26/6基因融合。它們通常與預(yù)后不良和對化療的耐藥性有關(guān)。

目前，針對Claudin 18.2的多種靶向療法正處于臨床開發(fā)階段。在2期臨床試驗中，唑貝妥昔單抗抗體治療聯(lián)合一線化療可提高Claudin 18.2陽性患者的無進(jìn)展生存期和總生存期(OS)。此外，對患者亞組的分析表明，超過70%的腫瘤中有Claudin 18.2表達(dá)的患者具有更高的OS益處。目前，這種進(jìn)展中的療法正在兩個3期臨床試驗中進(jìn)行測試，它與化療聯(lián)合作為Claudin 18.2高表達(dá)患者的一線治療。這些患者占所有胃癌/GEJ癌患者的30%。

血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGF/VEGFR）

臨床前胃癌模型表明，這些腫瘤可以分泌促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子，因此抗血管生成治療也成為胃癌治療的一個研究方向。在這方面，與單獨使用紫杉醇相比，禮來公司的抗VEGFR2抗體ramucirumab聯(lián)合紫杉醇可以顯著改善患者的OS。作為二線單藥治療，也顯示出比安慰劑更好的療效。

此外，在治療已經(jīng)接受至少兩種化療的胃癌/GEJ癌患者的3期臨床試驗中，與安慰劑相比，特異性VEGFR2抑制劑阿帕替尼改善了患者的OS。

除了這些靶點，靶向EGFR、MET和PARP的靶向療法也用于治療胃癌患者的臨床試驗。

利用生物標(biāo)志物細(xì)分患者在臨床試驗上的成功

隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展和各種靶向治療的發(fā)展，現(xiàn)在臨床試驗可以通過基于測序分析患者攜帶的腫瘤，一次性確定各種生物標(biāo)志物的存在，并根據(jù)這些信息細(xì)分患者，為特定患者匹配最合適的靶向治療。

在韓國的傘形臨床試驗(umbrella trial)中，患有轉(zhuǎn)移性胃癌的患者可以被分配到10個2期臨床試驗中，基于8種不同生物標(biāo)志物(包括RAS突變、TP53突變、PIK3CA突變或擴(kuò)增、MET擴(kuò)增等)的分析來檢查不同的靶向治療。).結(jié)果顯示，與接受傳統(tǒng)二線治療的患者相比，接受基于生物標(biāo)記物選擇的靶向治療的患者的PFS和OS均延長，這表明了這種生物標(biāo)記物導(dǎo)向治療策略的可行性和有效性。

在日本，研究人員也開展了基于大規(guī)模基因測序篩選癌癥患者的研究，以便為罕見基因變異的患者匹配相應(yīng)的靶向治療。發(fā)現(xiàn)利用循環(huán)腫瘤DNA測序?qū)颊哌M(jìn)行細(xì)分，指導(dǎo)臨床試驗分組，可以縮短患者的篩查時間，同時不降低患者細(xì)分的質(zhì)量和靶向治療的有效性。

這些結(jié)果表明，腫瘤組織或循環(huán)腫瘤的DNA測序可以納入常規(guī)的患者治療程序，這有助于找到靶向基因變異，從而選擇精確的藥物進(jìn)行治療。

精準(zhǔn)治療胃癌的未來

綜述作者指出，通過分子生物學(xué)特征對患者進(jìn)行細(xì)分的臨床研究的成功，意味著胃癌/GEJ癌患者通用分子生物學(xué)表征的時代即將到來。

基于分子生物標(biāo)志物細(xì)分患者并選擇相應(yīng)精準(zhǔn)治療的示意圖(來源：參考文獻(xiàn)[1])

在一線治療前，應(yīng)檢測特定分子(例如，HER2和PD-L1表達(dá)水平的免疫組織化學(xué)檢測和MSI狀態(tài)的PCR檢測)，以確定患者是否可以受益于HER2靶向治療或免疫檢查點抑制劑治療。

此外，基于測序的腫瘤組織分析將更有利于招募和登記患者參與精準(zhǔn)治療的臨床試驗。基于循環(huán)腫瘤DNA的測序方法不僅耗時短，而且有助于盡快發(fā)現(xiàn)靶點指導(dǎo)一線治療方案的選擇，還可用于監(jiān)測腫瘤的演變和耐藥性的產(chǎn)生。

目前，只有三種生物標(biāo)志物被常規(guī)用于篩選胃癌患者進(jìn)行特異性靶向治療，但對胃癌腫瘤生物學(xué)的更深入了解為生物標(biāo)志物與靶向治療的療效和耐藥性之間的關(guān)系提供了更多見解。這一知識將在不久的將來進(jìn)一步促進(jìn)精確治療在胃癌患者中的應(yīng)用。

參考資料：

[1]中村等，(2021)。晚期胃癌和胃食管結(jié)合部癌的生物標(biāo)志物靶向治療：一個新興范例。自然評論臨床腫瘤學(xué)，

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